加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员揭示了阿尔茨海默病领域最令人费解的问题之一的新见解：为何一些老年人即使大脑出现与该疾病相关的标志性变化，仍能保持思维敏锐。这种状况被称为无症状阿尔茨海默病(AsymAD)，长期以来虽被观察到但一直未得到充分理解。破译这种自然抗性可能为早期检测和预防记忆丧失提供新策略，甚至在症状出现前就能采取行动。
"即使大脑显示出阿尔茨海默病的明确迹象，有些人仍能保持思维敏锐，"加州大学圣地亚哥医学院医学兼职教授、圣地亚哥退伍军人医疗保健系统研究生理学家、共同资深作者苏希尔·K·马哈塔博士表示，"我们开始揭示大脑的内在防御机制——这可能会从根本上改变我们的治疗方法。"
目前，超过700万美国人患有阿尔茨海默病。然而，据估计，20-30%具有阿尔茨海默病相关脑病理变化的个体仍保持无症状状态，尽管大脑中存在淀粉样斑块和神经原纤维缠结，但认知能力仍保持正常。
为研究这一现象，加州大学圣地亚哥分校的研究人员分析了数千个人脑样本的基因表达。利用共同资深作者、加州大学圣地亚哥分校儿科和计算机科学副教授德巴希斯·萨霍博士开发的先进人工智能框架，研究团队在多个独立数据集中识别出与疾病进展和保护相关的稳定分子模式。
主要发现：
- 研究人员识别出一种独特的基因表达"指纹"，能够清晰区分正常衰老、有症状阿尔茨海默病和无症状阿尔茨海默病。
- 这些分子特征在多个人群队列中可重复，增强了其临床应用潜力。
- 尽管存在阿尔茨海默病相关变化但仍保持认知完整的大脑显示出保护性基因模式，与Tau蛋白（阿尔茨海默病中形成有害缠结的蛋白）积累相关的基因活性较低，而细胞应激反应系统活性较高。
- 一种名为嗜铬粒蛋白A（CgA）的蛋白成为潜在的分子开关，可能决定阿尔茨海默病样脑变化是否导致记忆丧失。
- 在小鼠研究中，移除CgA可防止阿尔茨海默病相关损伤。这种保护作用在雌性中更强，它们也显示出Tau蛋白积累减少。
综合来看，这些发现表明以CgA为中心的应激反应通路是认知弹性的关键驱动因素。该研究还介绍了一个强大的计算与实验相结合的框架，可加速阿尔茨海默病预防疗法的发现。
该研究由萨霍和马哈塔领导，发表在《神经病理学通讯》上。研究部分由美国国立卫生研究院资助。
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