5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗结直肠癌最广泛使用的化疗药物之一，这种基石治疗方法已改善了无数患者的预后。然而，重复治疗往往导致药物抗性，使癌细胞能够适应并逐渐逃避治疗效果。
在许多患者中，肿瘤最初对治疗反应良好，但后来获得抗性，最终导致治疗失败和疾病复发。尽管其临床重要性，使癌细胞能够抵抗5-FU治疗的分子机制一直未被充分理解。
由韩国生物科学与生物技术研究所(KRIBB)干细胞融合研究中心的赵贤洙(Hyun-Soo Cho)博士领导的研究团队，与庆北国立大学的许根(Geun Heo)教授合作，确定了结直肠癌中5-FU抗性的关键机制，并提出了恢复肿瘤对治疗敏感性的新治疗策略。
为研究抗性如何发展，研究人员生成了在重复暴露于5-FU后存活的结肠癌细胞，并将其与非抗性癌细胞进行比较。他们的分析显示，EHMT2的活性显著增加，这是一种通过表观遗传机制调控基因表达的蛋白质。研究团队假设EHMT2可能在化疗抗性中起核心作用。
患者数据集的分析支持了这一结论。EHMT2活性升高的患者对5-FU治疗的反应较差，总体生存率较低，表明EHMT2激活与不良临床结果之间存在强关联。
研究人员接下来研究了抑制EHMT2是否可以逆转抗性。当EHMT2活性被抑制时，先前具有抗性的癌细胞重新获得了对5-FU的敏感性，导致癌细胞死亡增加和肿瘤细胞增殖显著减少。相比之下，在非抗性细胞中人为增加EHMT2表达增强了它们对化疗的抗性。
这些发现表明，EHMT2作为化疗抗性的关键调节器发挥作用，靶向这种蛋白质可能使抗药癌细胞恢复到对治疗有反应的状态。
为确定该策略在临床相关环境中是否同样有效，研究团队使用患者来源的结肠癌类器官和动物模型进行了额外的验证研究。当5-FU与EHMT2抑制剂联合使用时，先前对治疗有抗性的结肠肿瘤的生长被显著抑制。
结果表明，可能无需开发全新的抗癌药物就能提高现有疗法的有效性。相反，减少癌细胞抗性可以恢复现有治疗方法的治疗效益，并为克服化疗抗性提供新策略。
该研究意义重大，因为它揭示了癌细胞适应化疗的先前未被认识的机制，并确定了一个能够逆转该过程的有希望的治疗靶点。这些发现可能不仅适用于结肠癌，还可能扩展到其他常用5-FU治疗的癌症，包括胃癌、胰腺癌和乳腺癌。
"这项研究表明，表观遗传调控蛋白EHMT2在癌细胞适应化疗的过程中起着关键作用。靶向EHMT2可能提供一种新的治疗方法，以克服药物抗性并提高现有抗癌治疗的疗效。"
赵贤洙博士，研究首席调查员
韩国生物科学与生物技术研究所(KRIBB)是韩国领先的国家研究机构，致力于生物技术和生命科学领域的尖端研究。成立于1985年的KRIBB专注于分子生物学、基因组学、生物信息学、合成生物学和与衰老相关研究等领域的科学知识进步。作为政府资助的机构，KRIBB在推动创新、支持国家研发战略以及与国内外学术和工业合作伙伴合作方面发挥着关键作用。
本研究得到了KRIBB主要研究项目、KRIBB战略研究项目以及科学和ICT部生物和医学技术发展项目的资助。
该研究于5月18日在线发表在《信号转导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy，影响因子52.7)上，这是世界领先的转化医学和靶向治疗期刊之一。
文章标题为"靶向EHMT2通过调节细胞周期和凋亡克服结直肠癌中5-氟尿嘧啶抗性"。
通讯作者是庆北国立大学的许根(Keun Hur)教授以及韩国生物科学与生物技术研究所(KRIBB)的韩泰洙(Tae-Su Han)、金大洙(Dae-Soo Kim)、孙美英(Mi-Young Son)和赵贤洙(Hyun-Soo Cho)博士。第一作者是KRIBB的太仁焕(In Hwan Tae)。
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