研究环境与三级诊所环境中轻度认知障碍的临床特征差异(PDF) Clinical Features of Mild Cognitive Impairment Differ in the Research and Tertiary Clinic Settings

摘要

目的—比较在主要研究环境中诊断为轻度认知障碍(MCI)的受试者与在三级记忆障碍诊所就诊的患者。

方法—2005年7月1日至2006年12月31日期间，在纵向认知正常研究中被诊断为MCI的研究对象(n = 48)和在三级转诊诊所被诊断为MCI的患者(n = 34)接受了类似的评估方法。对详细的医疗、神经学和神经心理学数据进行了比较分析。

结果—在研究环境中被归类为MCI的48名受试者中，有13名(27%)不接受MCI诊断。在研究环境中被诊断为MCI的35名受试者中，31%(11/35)存在非退行性、可能可治疗的认知障碍原因；而在三级转诊诊所中，这一比例为9%(3/34)(p = 0.02，Fisher精确检验)。研究环境中被识别为MCI的受试者年龄大于记忆诊所转诊的受试者(平均±标准差，79.7±7.0岁 vs. 71.5±9.0岁，p < 0.0001，t检验)，且受教育年限更长(16.0±3.2年 vs. 13.6±4.2年，p < 0.01，t检验)。研究环境中的MCI受试者似乎处于疾病较轻阶段，表现为更高的简易精神状态检查(MMSE)评分(28.2±1.8 vs. 25.7±1.8，p < 0.0001)，且倾向于单域受损，主要是记忆域(平均受损域数，1.0 vs. 2.5，p < 0.0001)。在三级转诊人群中观察到的更高级阶段的MCI，表现出额外的注意力(p < 0.0001，Fisher精确检验)和视空间域(p < 0.0002，Fisher精确检验)受损。海马和内侧颞叶萎缩的半定量分级在两组之间没有差异(p = 0.81，Mann-Whitney U检验)。

结论—MCI诊断可能不被未经相关知识的个体所接受。应积极调查MCI的可治疗原因。研究受试者和转诊至三级护理诊所的MCI患者在人口统计学和临床特征上存在差异。

关键词—轻度认知障碍；阿尔茨海默病；认知域

引言

轻度认知障碍(MCI)受试者的临床和人口统计学特征在不同研究中往往存在差异[1-14]。文献中报道的MCI临床和人口统计学特征的变异性部分反映了不同研究中心MCI操作定义的不一致以及所用研究方案的差异[1-14]。不同研究的受试者招募来源也可能导致文献中报道的研究结果不一致[1-14]。更好地理解这些变量对于调和文献中常常不一致的研究结果至关重要[1,3,7-11,13]。本文比较了在肯塔基大学阿尔茨海默病中心(UK ADC)记忆障碍诊所接受三级转诊的MCI受试者与在UK ADC主要研究环境中从正常认知过渡而来的MCI受试者。所提供的数据包括：(1)对MCI诊断的接受程度，(2)MCI的医学原因，以及(3)这些不同群体的人口统计学和临床描述。

在记忆诊所环境中，主观记忆主诉的客观确认可能被公开接受，而在普通人群中，MCI诊断可能不太受欢迎。轻度认知障碍的医学原因评估通常在初级保健环境中进行，并通常先于转诊至三级记忆障碍诊所。这可能导致文献中关于研究从这些来源招募受试者的研究中，对MCI发展中的医学因素影响的低估[3,6,15]。从记忆障碍诊所招募的MCI受试者通常有记忆主诉，并且可能比在主要研究环境中从正常认知过渡而来的更无知觉的群体处于更高级的疾病阶段。未来针对早期认知障碍或MCI在无知觉人群中进行基于人口或社区的筛查方法的尝试，可能严重依赖于对这些变量的更清晰理解，以及它们如何与无知觉人群中MCI的诊断和可能治疗相关联。

方法

研究诊所

UK ADC纵向研究项目随访500名认知正常的受试者，他们每年接受医疗、神经学和神经心理学检查(表1)[16]。本文中所有受试者都必须经过先前的检查，共识诊断为"正常"。2005年7月1日至2006年12月31日期间，从正常认知过渡到MCI的所有受试者(n = 48)均纳入分析。本研究中MCI的诊断基于检查医师对每个病例的回顾，包括所有可用的当前和纵向数据。

被诊断为MCI的受试者由研究医师联系，使用标准化协议向每位参与者传达这一诊断。此沟通包括披露诊断，以及系统解释其对未来认知下降和可能发展为退行性痴呆的预后价值。所有受试者均被邀请并鼓励根据美国神经病学学会关于痴呆初始诊断和评估的实践参数，接受可逆性认知障碍原因的医学检查[17]。

记录的人口统计学变量包括：年龄、教育、性别、MCI持续时间(所有病例均<1年)以及是否愿意接受可逆性记忆障碍原因的诊断医学检查。临床变量包括：实验室检查(全血细胞计数；包括电解质、葡萄糖、肝肾功能的综合代谢组；血浆试剂；敏感的促甲状腺激素；维生素B₁₂和叶酸)、脑部MRI或CT扫描(包括海马和皮质萎缩的半定量估计[18,19])、认知域参与(记忆、注意力、语言、执行功能和视空间)、简易精神状态检查(MMSE)[20,21]和临床痴呆评定量表(CDR)全局和总和框(CDR-SOB)评分[22]。

UK ADC记忆障碍诊所

UK ADC记忆障碍诊所由UK ADC纵向研究项目的神经科医生负责。患者由其初级保健医生或其他医生转诊至该诊所。所有受试者都接受了全面的医疗、神经学和神经心理学检查，如上所述研究诊所受试者(表1)。2005年7月1日至2006年12月31日期间，所有被诊断为MCI的受试者(n = 34)均纳入分析。所有受试者都根据美国神经病学学会关于痴呆初始诊断和评估的实践参数，接受了可逆性认知障碍原因的医学检查[17]。诊断由检查神经科医生进行，包括对每个病例的回顾，考虑所有可用的当前和纵向数据。记录的人口统计学和临床变量与上述研究诊所受试者相同。

这些研究获得了肯塔基大学医学院机构审查委员会的批准。

MCI诊断

对于两组受试者，MCI诊断均遵循国际MCI工作组第二工作组开发的当前共识指南[13]。诊断指南包括：

1. 认知主诉，最好由知情者证实，或认知测试表现的纵向下降证据(对于UK ADC研究受试者，至少1.5 SD下降)；
2. 大体完整的全局认知；
3. 无或最小功能障碍(不足以满足DSM-IV痴呆诊断的当前诊断标准)；
4. 根据DSM-IV标准，未达到痴呆。

不包括"无医学可识别的认知障碍原因"这一标准，以便评估这些因素在MCI发展中的作用。

通过神经心理学测试概况确定认知域参与，以便根据国际MCI工作组第二工作组提出的方案对MCI进行亚型分类(遗忘单域、遗忘多域、非遗忘单域、非遗忘多域)[13]，该方案已被国家阿尔茨海默病协调中心和阿尔茨海默病神经影像学倡议采纳。

统计分析

进行了分析以确定研究环境中选择接受MCI诊断后进一步医学检查的受试者与那些不接受检查的受试者之间是否存在显著差异(表2)。还进行了比较研究环境中接受进一步检查的受试者与记忆诊所受试者的分析(表3)。对于假设为正态分布的变量(即年龄、受教育年限和MMSE评分)，使用学生t检验比较平均值。对于比例(例如性别分布、MCI亚型分布)，使用χ²独立性检验和Fisher精确检验(如适用)进行比较。对于非参数测量(例如CDR全局评分和CDR-SOB评分)，使用Mann-Whitney U检验进行比较。为校正多重比较，使用Bonferroni方法将统计显著性的p值设定为0.003。统计分析使用SAS 9.1.3®进行。

结果

在收到MCI诊断披露和对其预后意义的系统解释后，研究环境中48名受试者中有13名(27%)拒绝接受进一步的医学评估。每位拒绝此邀请的受试者随后都被系统询问其推理。一名受试者最近被诊断为膀胱癌，认为此时进行额外的医学评估不恰当。其余12名受试者(占总群体的25%)表示拒绝进一步医学评估的原因是不接受MCI诊断。这12名受试者均认为自己保持正常认知，不需要任何进一步评估。

拒绝进一步评估的受试者与研究环境中接受此评估的受试者在人口统计学和临床变量上没有差异(表2)。年龄、性别、教育、MMSE评分、CDR全局和CDR-SOB评分以及认知域参与程度与受试者考虑MCI诊断有效性和接受医学评估的意愿均无显著关联。

对研究环境中35名受试者进行的认知障碍原因医学检查发现甲状腺功能减退(11%)、维生素B₁₂缺乏(9%)、血管疾病(6%)、正常压力脑积水(3%)和硬膜下血肿(3%)。总之，接受医学检查的35名受试者中，有11名(31%)发现认知障碍的非退行性原因。相比之下，在记忆诊所中，34名受试者中仅有3名(9%)被发现有认知障碍的非退行性原因。两名受试者发现维生素B₁₂缺乏，1名受试者有癫痫发作病史，MRI发现海马硬化(海马萎缩伴流体衰减反转恢复成像上T₂信号增加)。两组认知障碍非退行性原因频率的差异在经过多重比较校正后未达到统计显著性(p = 0.02，Fisher精确检验)。

研究环境与记忆诊所中被识别为MCI的受试者之间的人口统计学和临床比较显示了不同的特征(表3)。记忆诊所中接受评估的受试者教育程度较低、明显更年轻，且MMSE表现较差，认知域参与程度比在主要研究环境中被识别为MCI的受试者更广泛。研究环境中被诊断为MCI的大多数病例(63%)被归类为遗忘单域MCI，而在记忆诊所中被诊断为MCI的大多数病例(65%)被归类为遗忘多域MCI。记忆域受损之外，注意力和视空间域参与频率的增加在记忆诊所诊断的组中可见。

讨论

令人意外的是，主要研究环境中被诊断为MCI的个体中有超过四分之一的人不愿意接受诊断并拒绝进一步检查以发现认知障碍的非退行性原因。该群体中的参与者是高度动机的研究受试者，他们同意每年接受2-3小时的纵向评估，并同意死后脑捐献[16]。这些受试者中约有一半有阿尔茨海默病家族史，大约相同比例的人携带载脂蛋白E ε4等位基因，这是一个已知的疾病风险因素[16]。这些数据对在无知觉人群中筛查前痴呆疾病状态(如MCI)的实际效用提出了质疑。需要进一步努力向公众宣传早期检测退行性疾病(如阿尔茨海默病)的重要性。

在三级护理诊所转诊人群中，识别认知障碍的非退行性可逆原因较为罕见(<10%，如本系列所预期)。相比之下，当前数据显示，在无知觉人群中通过强化筛查方法识别出的早期记忆障碍人群中，有相当大比例的人可能有可识别的非退行性可逆医学原因(31%的受试者)。虽然本研究中认知障碍非退行性原因频率的差异在经过多重比较校正后未达到统计显著性，但这些数据表明对MCI或前痴呆认知障碍进行彻底的医学评估的重要性，正如其他人所建议的[6,15,23]。虽然当前的美国神经病学学会关于MCI检测的实践参数强调了密切观察和持续随访的必要性(鉴于未来向痴呆过渡的风险)[24]，但它并未突出此环境中医学评估的重要性。我们的数据表明，即使在认知障碍发展的早期阶段，这种评估也是至关重要的。

在记忆诊所中接受评估的受试者比在主要研究环境中看到的受试者更年轻、教育程度更低，尽管本研究中教育程度的差异不显著。这可能反映了老年人参与研究的偏见，而不是在记忆诊所中看到的人群的内在特征。主要研究人群中受试者的高龄可能是该人群中认知障碍非退行性医学原因频率增加的原因。因此，这一观察结果可能不仅仅反映了转诊至记忆诊所的受试者的先转诊诊断评估偏见。

比较在主要研究环境中被诊断为MCI的受试者与在三级护理转诊诊所中看到的受试者，显示出其他重要差异。如预期，对认知正常受试者的纵向评估使我们有机会在比在三级转诊诊所中看到的更早阶段识别向MCI过渡的个体。MCI严重程度的分期已在该领域被他人提出，并似乎具有诊断和预后效用[5]。这些个体的疾病较轻阶段由显著更高的MMSE评分和就诊时较少的认知域参与所证实。这一观察结果也得到了这些受试者中半定量分析[18,19]显示的海马萎缩中位数减少的支持，尽管这一发现未达到统计显著性。

在主要研究环境中被归类为MCI的绝大多数病例符合遗忘单域参与的诊断标准。相比之下，在记忆诊所中被归类为MCI的病例大多符合遗忘多域参与的标准，这再次表明这些受试者处于更高级的疾病阶段。先前研究MCI亚型异质性的几项研究已表明，遗忘多域MCI可能是最普遍的亚型[5,14]。当前数据与先前观察结果并不矛盾，而是表明MCI是一种动态状态。首先是孤立的记忆参与，随后是注意力和视空间缺陷[4]。多域参与的发展表明潜在疾病状态的进展，并可能预示着即将发生的痴呆，根据DSM-IV标准定义(其中多域参与是核心要求之一)。

本研究的优势在于对这两个不同临床人群中每个研究组的受试者进行的统一临床评估和详细评估，以及在这两个不同临床人群中对MCI诊断标准的统一应用。目前的文献中缺乏类似的研究。

本研究的局限性在于自我选择的社区基础主要研究人群中固有的选择偏见，以及在三级护理研究诊所中看到的受试者群体中固有的强烈转诊偏见。

尽管存在这些保留意见，当前数据增加了我们对不同受试者群体中MCI的理解。如果希望将MCI诊断从研究环境带入临床实践，那么更深入地了解MCI诊断在无知觉人群中的影响和接受度，以及MCI中认知障碍的演变至关重要。开发和实施前痴呆认知障碍的初级筛查措施同样严重依赖于此类观察、未来发现、开发和实施有效策略以教育大众、披露MCI诊断，以及随着开发而提供有效的干预策略。

致谢

本研究得到了NIH/NIA 1 P30 AG028383的支持。

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表格

表1 神经心理学测试用于评估认知域功能

• MMSE
• 国家成人阅读测试
• WMS逻辑记忆I和II
• 加利福尼亚言语学习测试
• Benton视觉保持测试
• Trailmaking A和B
• WAIS-R数字广度和数字符号
• Stroop测试
• WAIS-3相似性
• WAIS-3矩阵推理
• WAIS-3字母数字排序
• COWAT
• 动物和蔬菜流畅性
• 波士顿命名
• CERAD图形
• 钟面绘制测试

CERAD = 阿尔茨海默病登记库建立联盟；COWAT = 控制口头词语联想任务；WAIS = 韦氏成人智力量表(R = 修订版)；WMS = 韦氏记忆量表。

表2 在研究环境中被诊断为MCI且拒绝或接受医学可逆原因评估的受试者的人口统计学和临床变量

数据为平均值±标准差，除非另有说明。

^a学生t检验。

^bMann-Whitney U检验。

^cχ²检验。

表3 在主要研究环境或记忆诊所中被识别为MCI的受试者的人口统计学和临床变量

AMD = 遗忘多域；ASD = 遗忘单域；NMD = 非遗忘多域；NSD = 非遗忘单域。

^a学生t检验。

^bMann-Whitney U检验。

^cχ²或Fisher精确检验。

【全文结束】