一项研究论文于2026年6月3日发表在《Oncotarget》第17卷，题为"PCAIs在胰腺癌细胞中的抗癌作用涉及MAPK和PI3K/AKT通路的过度激活"。
该研究由佛罗里达农工大学药学院和药物科学学院公共卫生研究所（位于佛罗里达州塔拉哈西）的Kweku Ofosu-Asante担任第一作者，Nazarius S. Lamango担任通讯作者。
胰腺导管腺癌是最致命的癌症类型之一，很大程度上是由于KRAS突变的高发率，这些突变驱动肿瘤生长并对治疗产生抵抗性。尽管最近已开发出针对特定KRAS突变的靶向疗法，但许多患者仍然治疗选择有限，凸显了需要能够靶向多种KRAS驱动癌症的更广泛策略。
在这项研究中，研究人员调查了一类实验性化合物，称为多异戊二烯化半胱氨酰胺抑制剂(PCAIs)，这些化合物最初设计用于干扰异常的KRAS信号传导。研究团队使用携带KRAS突变的胰腺癌细胞系，探索了这些化合物对癌细胞存活、迁移、侵袭以及调控肿瘤生长的分子通路的影响。
在测试的化合物中，两种PCAIs表现出特别强的抗癌活性。后续实验集中于一种先导化合物NSL-YHJ-2-27，该化合物显著降低了胰腺癌细胞的活力，并强烈抑制了细胞迁移。在仅1微摩尔的浓度下，该化合物阻断了超过90%的癌细胞迁移，表明其在限制转移扩散方面具有潜在作用。
研究人员发现，PCAIs破坏了癌细胞赖以生存的几种细胞过程。治疗降低了参与细胞运动和侵袭的关键单体G蛋白水平，改变了与肿瘤进展相关的基因表达，并导致肌动蛋白细胞骨架发生重大变化，引起细胞变圆和丧失移动能力。
出乎意料的是，这些化合物并未抑制KRAS下游的主要信号通路。相反，它们导致MAPK和PI3K/AKT通路的显著过度激活。虽然这些通路通常与肿瘤生长相关，但过度激活会压倒细胞稳态并触发细胞死亡。与此机制一致，经PCAIs处理的细胞显示出活性氧物质产生增加、半胱天冬酶酶激活、促凋亡蛋白BAX水平升高以及广泛性细胞凋亡。
研究团队还进行了转录组分析，发现治疗后基因表达发生显著变化。已知具有肿瘤抑制功能的多个基因上调，而与癌症进展和转移相关的基因则减少。
三维肿瘤球状模型提供了抗癌活性的进一步证据。PCAIs处理导致球状体解体、对周围基质的侵袭减少以及凋亡细胞比例增加，表明这些化合物在更接近真实肿瘤的模型中仍保持有效性。
"一类有前景的药物是PCAIs，它们以不同于KRASG12C靶向药物的方式设计用于靶向致癌G蛋白。"
据作者称，这些发现尤其值得注意，因为PCAIs似乎能够靶向由多种KRAS突变驱动的癌细胞，而非单一突变形式。这种更广泛的活性可能有助于克服目前可用的KRAS靶向疗法相关的一些局限性。
总体而言，研究表明PCAIs通过破坏关键信号网络、诱导氧化应激和激活细胞凋亡，在胰腺癌细胞中发挥显著的抗癌作用。这些发现支持进一步研究PCAIs作为胰腺癌及其他KRAS驱动恶性肿瘤的潜在治疗候选物。
来源：Oncotarget
期刊参考：Ofosu-Asante, K., 等. (2026). 多异戊二烯化半胱氨酰胺抑制剂在胰腺癌细胞中的抗癌作用涉及MAPK和PI3K/AKT通路的过度激活. Oncotarget. DOI: 10.18632/oncotarget.28879.
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