要点：
- 触屏测试显示db/db小鼠学习能力完整，但执行灵活性显著缺陷。
- 执行障碍表现为持续性行为和对奖励反转的适应失败。
- ARA 290改善代谢指标并降低炎症基因表达，但未恢复执行功能。
- 海马转录组学揭示糖尿病中干扰素相关的免疫激活和可塑性通路紊乱。
摘要：
2型糖尿病（T2D）与认知障碍相关，其中认知灵活性等执行功能尤为脆弱。越来越多的证据表明，慢性炎症和代谢应激导致糖尿病相关的脑功能障碍，然而动物模型中的行为评估常因焦虑、动机改变和反应活力降低而受到干扰。在本研究中，我们使用转化性的触屏操作平台来区分db/db小鼠（一种成熟的T2D遗传模型）的联想学习和执行认知灵活性，并评估非促红细胞生成素衍生肽ARA 290的效果。雄性db/db小鼠和年龄匹配的db/m杂合瘦对照小鼠使用成对视觉辨别任务评估联想学习，以及反转学习评估认知灵活性。通过葡萄糖和胰岛素耐受测试评估代谢功能，通过流式细胞术和RNA-seq评估ARA 290的免疫和代谢效应。Db/db小鼠在预训练和获取阶段表现出延迟的任务参与和更长的反应潜伏期，但保持了完整的联想学习准确性。相比之下，它们在反转学习期间表现出明显的认知灵活性损伤，特征为持续性增加和对奖励反转的适应能力降低。ARA 290治疗改善了胰岛素敏感性并改变了循环单核细胞比例，但未能挽救执行认知灵活性的缺陷。海马RNA-seq揭示了与慢性低度炎症一致的免疫通路富集，为观察到的行为表型提供了分子背景。总之，这些发现表明T2D选择性损害执行认知灵活性而保留基本联想学习，并且外周代谢功能的改善和单核细胞比例的改变不足以恢复执行认知。这项工作强调了触屏范式在代谢疾病中区分不同认知领域的价值，并强调需要针对脑特异性免疫代谢机制来解决糖尿病相关的认知功能障碍。
关键词：2型糖尿病；神经炎症；海马；ARA 290；触屏系统；执行功能
数据可用性：数据将根据要求提供。
脚注：共同第一作者。
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