蛋白质是长链分子，必须折叠成复杂的三维结构才能执行其细胞功能。这一折叠过程偶尔会出错，导致错误折叠的蛋白质，如果不加以纠正，可能会引发疾病。现在，一项新的研究描述了可能导致某些蛋白质以不同模式重新折叠的潜在机制。由宾夕法尼亚州立大学化学家领导的研究团队发现，一种类型的错误折叠会导致蛋白质片段错误地缠绕在一起，从而阻碍正常的折叠过程。纠正这种错误折叠需要高能量或广泛的展开，这会减缓折叠过程，导致在1990年代首次观察到的意外模式。
“错误折叠的蛋白质可能会功能失常并导致疾病，”宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院化学教授、计算和数据科学研究所联合聘用的研究团队负责人Ed O'Brien说。“因此，了解折叠过程中的机制可能有助于研究人员预防或开发治疗由错误折叠引起的疾病的方法。”
一篇描述该研究的论文于今天（3月14日）发表在《科学进展》杂志上。该研究结合计算机模拟和重折叠实验，描述了一种名为磷酸甘油酸激酶（PGK）的蛋白质的折叠动力学。
“对于大多数蛋白质，我们将其折叠过程建模为两种状态：折叠或未折叠。当我们跟踪蛋白质从未折叠到折叠的过程时，我们会看到一个特征性的随时间变化的模式，我们称之为蛋白质的折叠动力学。通常情况下，未折叠蛋白质的比例呈指数下降，直到几乎所有蛋白质都折叠完成，但有些蛋白质不符合这种模式，我们对解释这种差异的机制很感兴趣。”宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院化学助理研究员、论文第一作者杨江说。
PGK的异常折叠模式最早是在25多年前通过实验观察到的。虽然大多数蛋白质符合“两态”模型的指数折叠动力学，但PGK分子遵循不同的模式达到完全折叠状态。这种新模式被描述为“拉伸指数重折叠动力学”，但解释这种差异的结构机制一直是个谜——直到现在。研究团队假设最近发现的一类错误折叠可能是PGK偏离传统两态模型的原因。
“非共价套索纠缠是一种我们最近发现的错误折叠类型，其中蛋白质的一个环捕获了另一个片段，实际上是错误地缠绕在一起，”O'Brien说。“如果像PGK这样的蛋白质更容易发生这种类型的错误折叠，这可能有助于解释为什么我们看到的是拉伸指数重折叠动力学。”
为了验证这一假设，研究团队首先构建了一个计算机模型来模拟PGK的折叠过程。他们的模拟再现了早期实验中观察到的拉伸指数动力学。然后，他们在模拟中探索了折叠过程的中间阶段，以查看是否存在可以解释拉伸重折叠的结构变化。
“我们发现了几个涉及纠缠的错误折叠实例，”杨江说。“有时形成一个新的纠缠，有时蛋白质天然结构中的纠缠未能形成。在我们的模拟中，我们可以去除这些错误折叠事件，然后蛋白质以典型的两态指数模式折叠。”
为了确认模拟结果，研究团队包括约翰霍普金斯大学的实验者Stephen Fried及其实验室成员，检查了PGK在实验中重折叠后的结构变异。他们发现模拟预测的错误折叠状态与实验观察到的重折叠蛋白的结构信号一致。他们还发现这些错误折叠状态持续时间较长，表明它们是观察到的拉伸指数折叠动力学的关键组成部分。
“由于这种类型的错误折叠的性质，蛋白质会被卡住，”杨江说。“蛋白质必须回退折叠过程以纠正错误，这既耗时又耗能。这种机制的演示有助于扩展我们对蛋白质如何折叠的理解，并给出了它出错的一个例子。这是基础研究，但最终可能为与蛋白质错误折叠相关的疾病的治疗方法提供信息。”
除了杨江、O'Brien和Fried之外，研究团队还包括宾夕法尼亚州立大学的研究生Ian Sitarik和统计学助理教授Hyebin Song，以及约翰霍普金斯大学的共同第一作者Yingzi Xia和Piyoosh Sharma。计算机模拟和数据分析使用了宾夕法尼亚州立大学计算和数据科学研究所运营的Roar Collab高性能计算集群。该研究得到了美国国家科学基金会和美国国立卫生研究院的资助。
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