耶鲁大学的科学家们重新编程了一种生物体的遗传密码，创造出一种只使用一个终止密码子的新颖基因组重编码生物体（GRO），从而能够生产具有新功能的合成蛋白质。这一突破为先进的生物治疗药物和生物材料铺平了道路，这些材料在医学和工业领域有着广泛的应用前景。
耶鲁研究人员创造了一种名为“赭石”（Ochre）的基因组重编码生物体，它能够生产具有新颖特性的合成蛋白质，为医学、生物技术和工业领域的突破性应用奠定了基础。
耶鲁大学的合成生物学家成功地利用他们开发的一种细胞平台，重写了生物体的遗传密码——一种只有一个终止密码子的新型基因组重编码生物体（GRO）。研究人员认为，这些合成蛋白质有望带来无数有利于社会和人类健康的医疗和工业应用。
发表在《自然》杂志上的一项新研究表明，这种具有里程碑意义的GRO被称为“赭石”，它完全压缩了冗余（或“简并”）密码子，将其合并为单一密码子。密码子是由DNA或RNA中三个核苷酸组成的序列，用于编码特定的氨基酸，后者是蛋白质的生化构建块。
“这项研究使我们能够提出关于遗传密码可塑性的基本问题，”耶鲁医学院分子、细胞和发育生物学教授兼耶鲁艺术与科学学院生物医学工程教授法伦·伊萨克斯（Farren Isaacs）说。“这也展示了重新设计遗传密码的能力，可以赋予蛋白质多功能性，并开启一个可编程生物治疗药物和生物材料的新时代。”
在过去基因组重编码突破的基础上继续前进
这一重大进展建立在该团队2013年发表在《科学》杂志上的研究基础上，当时他们描述了首个GRO的构建。在那项研究中，研究人员展示了新的解决方案，用于保护基因工程生物体的安全，并生产具有“非天然”或人工制造化学性质的新类别的合成蛋白质和生物材料。
“赭石”是朝着在大肠杆菌中创建非冗余遗传密码迈出的重要一步，它特别适合生产含有多种不同合成氨基酸的合成蛋白质。
密码子是由DNA和RNA中三个核苷酸组成的序列，用于编码特定的氨基酸，充当蛋白质合成的“说明书”，告诉细胞在成长的蛋白质链中添加20种天然氨基酸中的哪一种——或者，在三种“终止”密码子（分别为TAG、TGA和TAA）的情况下，终止蛋白质合成。耶鲁科学家重新编码了一个细胞，使其只有一个非简并的TAA终止密码子。新“空闲”的TGA和TAG终止密码子已被重新分配，用于编码具有无数应用的新化学性质的非标准氨基酸进入合成蛋白质。图片来源：耶鲁大学 / 迈克尔·S·赫芬宾
耶鲁医学院细胞和分子生理学副教授杰西·莱纳特（Jesse Rinehart）称这一突破是“基于超过1000个精确编辑的全基因组工程的重大成就，其规模比我们以前所做的任何工程壮举高出一个数量级”。
“这是一个令人兴奋的新平台技术，为生物技术在学术界和商业领域的应用打开了大门，”莱纳特说。“我们希望推进我们对科学的一般认知，但也希望通过有益于社会的工业应用来推动技术进步。”
重新编程遗传密码以实现新功能
耶鲁大学分子、细胞和发育生物学博士后研究员迈克尔·格罗姆（Michael Grome）将密码子比作句子中由三个字母组成的单词，这些单词构成了生命的遗传配方。他解释说，细胞内有核糖体，就像3D打印机一样，读取这个配方。每个单词都要求从20种天然氨基酸中选择一个“成分”。
“很多这些单词是等效的或同义的，”格罗姆说。“我们着手为构建蛋白质添加更多成分，因此我们将三个‘终止’单词合并为一个。去掉了两个单词，然后我们重新设计了细胞，使它们‘解放’出来用于新功能。我们随后改造了细胞，使其识别这些单词并表示新的成分。”
具体来说，研究人员消除了终止蛋白质生产的三个终止密码子中的两个。重新编码的基因组重新分配了四个密码子用于非简并功能，包括两个重新编码的终止密码子，专门用于编码非标准或非天然氨基酸进入蛋白质。除了在整个基因组中引入数千个精确编辑外，这项工作还需要AI指导的设计和重新设计必需的蛋白质和RNA翻译因子，以创建一个能够将两种非标准氨基酸加入其“食谱”的菌株。这些非标准氨基酸赋予蛋白质多种新特性，例如具有较低免疫原性（诱导体内免疫反应的能力）的可编程生物制品或具有增强导电性的生物材料。
这些成果反映了耶鲁系统生物学研究所西校区两个实验室多年来在基因组重编码方面的努力。莱纳特和伊萨克斯的合作始于2010年，当时他们在相邻的实验室工作。伊萨克斯长期以来一直对基因组工程感兴趣——他比喻说，这就像建筑师规划并改变建筑物一样。莱纳特的工作则集中在蛋白质——它们是如何制造的，以及如何设置舞台让它们执行其他行动。
“我们认识到我们拥有互补的专业知识，两个实验室都带来了广泛的专业知识和能力，”莱纳特说。
伊萨克斯对新平台可能带来的“杀手级”应用感到兴奋，这些应用涉及可编程蛋白生物制品。其中一种应用是通过合成化学工程蛋白质药物，以减少给药频率或不良免疫反应。该团队在2022年的研究中报告了使用第一代GRO实现此类应用的情况。在那项研究中，他们将非标准氨基酸编码到蛋白质中，展示了更安全、可控的方法来精确调整生物制品的半衰期。
新的“赭石”细胞扩展了这些能力，可用于构建多功能生物制品。伊萨克斯和莱纳特目前正作为顾问为Pear Bio提供咨询，这是耶鲁大学的生物技术衍生公司，已获得该技术的许可，用于商业化可编程生物制品。
参考文献：“通过单一终止密码子工程化基因组重编码生物体”（Engineering a genomically recoded organism with one stop codon），作者：Michael W. Grome, Michael T. A. Nguyen, Daniel W. Moonan, Kyle Mohler, Kebron Gurara, Shenqi Wang, Colin Hemez, Benjamin J. Stenton, Yunteng Cao, Felix Radford, Maya Kornaj, Jaymin Patel, Maisha Prome, Svetlana Rogulina, David Sozanski, Jesse Tordoff, Jesse Rinehart 和 Farren J. Isaacs，2025年2月5日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-024-08501-x
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