骨骼肌负责运动、关节稳定和姿势支撑，在身体活动期间具有高度的代谢活性，并严重依赖氧气。然而，高强度运动或持续用力等条件常常使骨骼肌面临氧气供应减少的情况，这可能会破坏肌肉稳态。
细胞通过缺氧诱导因子α (HIFα) 对这种压力作出反应，HIFα是一类由缺氧诱导的关键转录因子家族。两个主要亚型缺氧诱导因子1α (HIF1α)和缺氧诱导因子2α (HIF2α)调控着参与葡萄糖代谢、线粒体功能、血管生成和红细胞生成的共享和特异性靶基因。尽管它们的作用已得到确认，但由于缺乏合适的体内模型，HIF1α和HIF2α在肌纤维内的具体功能仍不甚清楚。
为了理清这些作用，由金东一（Dong-il Kim）教授和朴敏贞（Min-Jung Park）教授领导的研究团队创建了肌纤维特异性小鼠模型，这些模型要么移除了全部三个通常抑制HIF活性的脯氨酰羟化酶结构域(PHDs)，要么在骨骼肌中选择性稳定HIF1α或HIF2α。该论文于2026年2月17日在线发布，并于2026年4月15日发表在《临床研究杂志》第136卷第8期上。这一设计使研究人员能够直接比较两条HIF通路，而不是将肌肉氧气感应视为单一开关。
研究结果令人震惊。尽管两者都是氧气敏感的转录因子，但HIF1α和HIF2α调控肌肉生理学和全身代谢的不同方面。HIF1α的稳定增加了氧化型肌纤维的比例，这一特征通常与耐力有关。然而，小鼠在跑步机测试中的表现更差，并显示出线粒体氧化磷酸化受损。肌肉表面上看起来更像耐力型，但其潜在的能量机制受到了损害。朴教授解释道："这项研究证明了HIF1α和HIF2α在骨骼肌中的不同、非冗余作用，强调了选择性靶向每个亚型可能导致截然不同的生理结果。"
HIF2α显示出相反的效果。它在小鼠中的激活改善了葡萄糖耐受性，减少了体重增加，保护了线粒体功能，并与较低的食物摄入量和较高的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）水平相关。最令人意外的是，HIF2α还促使骨骼肌产生和分泌促红细胞生成素(EPO)——一种通常被认为由肾脏和肝脏产生的激素。当研究人员从肌肉中选择性删除EPO后，PHD三重敲除小鼠中观察到的血液学异常恢复正常，这证实PHD-HIF2α轴从肌纤维产生EPO。金教授指出："这表明当HIF2α被激活时，骨骼肌可能代表EPO产生和红细胞生成的额外来源。考虑到EPO生物学的医学重要性，这可能是我们研究中最新颖和令人兴奋的发现之一。"
这些发现对代谢性疾病、运动生理学和贫血研究具有广泛的影响。通过表明骨骼肌可以通过不同的HIF通路影响全身葡萄糖处理和红细胞生成，该研究强化了将肌肉视为内分泌器官而非仅仅是运动组织的日益增长的观点。作者提醒，这项工作是在小鼠模型上进行的，在考虑任何临床应用之前还需要进一步的研究。该研究还提出了重要的安全问题。由于药理学PHD抑制剂稳定HIF通路并被用于或研究用于贫血治疗，作者指出应谨慎考虑这些通路的系统性操作，尤其是考虑到可能导致肌肉功能障碍或红细胞过度生成的潜在风险。朴补充道："在正常条件下，HIF2α驱动的EPO生成似乎不会在骨骼肌中发生，但当肾脏EPO生成受损时，肌肉来源的EPO可能变得相关。"
从长远来看，了解HIF1α和HIF2α如何在肌肉中以不同方式作用，可能有助于指导针对代谢紊乱、与年龄相关的肌肉衰退、运动不耐受以及涉及氧气输送受损的疾病的更精确的、亚型特异性策略。
【全文结束】