加文医学研究所的研究人员发现了一个驱动甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)炎症反应的关键机制。MKD是一种罕见但具有破坏性的自身炎症性疾病。这项今天发表在《免疫学》杂志上的研究表明，在MKD患者中，称为自然杀伤(NK)细胞的免疫细胞功能受损，导致患者在遭遇感染时产生过度的炎症反应。
研究结果挑战了30年来关于该疾病的科学假设，并表明当其他药物无效时，称为JAK抑制剂的药物可能为患者提供缓解。
"这项研究揭示了这种炎症性疾病的新的治疗靶点，并为未来临床研究奠定了基础，以探索使用JAK抑制剂或其他药物来中和MKD患者的γ干扰素。这可能导致一种尚未尝试过的靶向治疗方法。"
——加文医学研究所实验室负责人、该研究的高级作者Mike Rogers教授
失灵免疫系统的机制
MKD是一种终身疾病，影响全球数百名儿童和成人，尽管专家认为还有更多病例未被诊断出来。患有这种疾病的人经常出现高烧、皮疹、关节疼痛和腹部炎症的发作。在严重情况下，这些炎症发作可能危及生命。
几十年来，科学家们一直认为，称为巨噬细胞的免疫细胞是MKD炎症的罪魁祸首。目前的治疗方法针对巨噬细胞产生的炎症信号，但这些疗法在约一半的患者中无效，使许多人无法得到有效的治疗。
为了找出原因，加文研究团队使用MKD的临床前模型和患者的血液样本来研究免疫系统中出了什么问题。他们发现，称为NK细胞的不同免疫细胞——身体对抗病毒感染的第一道防线——无法正常成熟，也不能有效对抗感染。
NK细胞功能失常会引发连锁反应，导致炎症。
"我们发现这些免疫细胞基本上是失灵了，"Rogers教授解释道。"NK细胞装载着有毒的'弹药'，这些'弹药'储存在颗粒中，会释放出来杀死受感染的细胞。然而，在MKD中，这些有毒颗粒无法从NK细胞中释放，而是一直被困在里面。当NK细胞无法杀死目标时，它会通过'大声呼救'来补偿，大量释放γ干扰素——一种强大的炎症信号。这会激活其他免疫细胞，导致患者出现危险的高烧和广泛的炎症。"
挑战关于该疾病的既定认知
Rogers实验室的首席研究员Marcia Munoz博士表示，这项研究从根本上改变了我们对MKD的理解。
"这真正颠覆了30年来关于该疾病潜在机制的教条。在MKD中，主要问题出在NK细胞，而不是先前认为的巨噬细胞，"她说道。
研究团队与莫纳什大学的Mariapia Degli-Esposti教授及其研究人员合作，使用临床前模型确认了NK细胞功能障碍与患者症状之间的联系。他们证明，无法清除病毒感染会导致MKD中所见的严重炎症性器官损伤。
新的治疗方法显示希望
基于他们的发现，研究人员与墨尔本皇家儿童医院的临床医生合作，使用巴瑞替尼（一种阻断干扰素信号传导的JAK抑制剂）治疗一名患有严重MKD的婴儿。这种药物已用于治疗其他免疫性疾病，如类风湿性关节炎和湿疹。
当巴瑞替尼添加到婴儿的标准治疗中时，临床医生观察到疾病严重程度降低——包括发作次数减少和严重胃肠道炎症的愈合——展示了这种新方法的潜力。
对相关疾病的影响
对于影响与MKD相同代谢途径的遗传疾病家族，研究人员创造了术语"异戊二烯基相关疾病"(prenylopathies)。他们的初步工作表明，这些相关疾病可能由相同的问题驱动：NK细胞功能障碍和失灵。
"确认这一联系可能有助于结束许多患者在获得有效治疗前经历的长达数年甚至数十年的诊断漫漫长路，"Rogers教授说道。
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