路易斯安那州新奥尔良讯——对于已服用两种或以上药物但血压仍未得到控制的患者，每月注射一次Tonlamarsen（Kardigan公司）在降低血浆血管紧张素原水平方面比单次注射该新型药物更有效，但重复给药并未在20周内带来更显著的血压降低效果。这是来自II期KARDINAL试验的结果。
克利夫兰诊所基金会的Luke J. Laffin医学博士今天在2026年美国心脏病学会科学会议上公布了这一结果。
Tonlamarsen“抑制肝脏血管紧张素原的产生”，Laffin在新闻发布会前对媒体表示，“我们知道，在服用零到一种药物的患者中，抑制血管紧张素原可以降低血压。然而，对于服用多种药物（包括ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）的患者，还需要更多数据。”
血管紧张素原是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中所有肽类物质的前体。
美国心脏协会前任主席、2025年美国高血压指南编写委员会主席Daniel W. Jones医学博士（密西西比大学杰克逊分校）提醒说，KARDINAL是一项II期试验，仍处于对Tonlamarsen研究的早期阶段。“现在判断这种药物如何以及是否适用于高血压的临床管理还为时过早，”他在给TCTMD的电子邮件中说，“与一些其他研究性药物类似，它可能提供定期注射而非每日口服的机会，从而提高依从性。患者更可能遵循更容易执行的治疗方案；因此，定期注射可能比记住每天服药更受欢迎。”
如TCTMD此前报道，还有其他几种药物正在被探索作为解决顽固性高血压这一棘手问题的方法。Zilebesiran（Alnylam制药公司）是一种小干扰RNA药物，与Tonlamarsen一样靶向血管紧张素原的产生，并已在KARDIA-2试验中显示出前景。另一种方法是使用Lorundrostat（Mineralys Therapeutics公司），这是一种在Advance-HTN试验中研究的新型醛固酮合酶抑制剂。另一种醛固酮合酶抑制剂Baxdrostat（CinCor Pharma公司）在II期HALO试验中未能显示出优于安慰剂的益处，但之前在BrigHTN试验中确实有效。此外，还有Aprocitentan（Tryvio；Idorsia制药公司），一种内皮素受体拮抗剂，已于2024年获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗未受控制的高血压。
KARDINAL试验招募了那些尽管已接受2至5种降压药物治疗，但诊室收缩压仍超过135 mmHg的成年人。超过80%的患者正在服用ACE抑制剂或ARB。所有患者的eGFR均大于30 mL/min/1.73 m²。随机分组患者的平均年龄为61岁，59%为女性，33%患有糖尿病，11%的患者eGFR > 60 mL/min/1.73 m²，49%为黑人。
该研究分为三个阶段：首先是一个为期4周的安慰剂导入期（n=279），随后是一个为期4周的活性药物导入期，期间患者（n=206）接受单次皮下注射90 mg Tonlamarsen。在这8周之后，参与者（n=198）被随机分配，在接下来的16周内接受额外4次Tonlamarsen注射或匹配的安慰剂。
KARDINAL有两个主要终点：从基线到第20周血浆血管紧张素原水平的变化，以及诊室测量的收缩压水平的变化。在安慰剂导入期前，平均诊室血压为147/90 mmHg，之后为147/89 mmHg。在活性药物导入期后，平均血压为140/87 mmHg。在首次注射Tonlamarsen 20周后，单次给药组诊室收缩压的最小二乘平均变化为-6.7 mmHg（95% CI -9.8至-3.5），而每月注射组为-6.7 mmHg（95% CI -9.8至-3.6；P=0.97），两者几乎相同。
在血浆血管紧张素原水平方面，每月给药显示出优势。到第20周，随机分配到单次注射Tonlamarsen组的患者，其最小二乘平均百分比变化为-23.0%（95% CI -27.8%至-18.2%），而每月注射组为-67.2%（95% CI -71.9%至-62.4%）（P<0.0001）。严重不良事件在单次给药组发生率为2.1%，在每月给药组为5.0%，后者还出现了更多的注射部位反应。每月注射Tonlamarsen组有一名患者死亡，但研究现场研究者认为该死亡与研究药物无关。
研究人员在论文中指出：“基于核酸、减少肝脏血管紧张素原合成的疗法代表了调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一种新方法，这些药物作用持久，不依赖于每日服药的依从性。抑制肝脏血管紧张素原靶向了循环血管紧张素原的主要来源，并可能在给药间隔期间提供更持久的血管紧张素原下游产物（如血管紧张素II）的减少。”然而，他们表示，KARDINAL试验不幸未能明确回答靶向血管紧张素原是否能最终为已经服用多种降压药物的患者降低血压这一问题。在单次注射Tonlamarsen 20周后，血管紧张素原仍被持续抑制，这是出乎意料的，因为该药物的消除半衰期在2到4周之间。
BrigHTN试验（Baxdrostat）的高级研究员、伦敦玛丽女王大学的Morris Brown医学博士告诉TCTMD，他并不认为在已经服用ACE抑制剂和/或ARB的患者中靶向血管紧张素原有意义，因为这些药物已经作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统。他说，抑制血管紧张素原可能带来的好处并非降压本身，而是“可能只需给药即可”，在本例中为每月一次。此外，Brown解释说，“由于在大多数患者中，血管紧张素原水平并非决定血管紧张素II（活性分子）水平的限速步骤，因此可能需要接近100%的降幅才能对血压产生影响。我们从肾素-血管紧张素系统的其他成分中已经了解到这一点——有效剂量的ACE抑制剂可将酶活性降低近100%。”
Laffin提出了KARDINAL试验中血压无差异的几个可能原因。“首先，单次注射Tonlamarsen可能导致持久的诊室血压降低，即使血管紧张素原的抑制仍在持续。其次，残余的血管紧张素原抑制可能削弱了治疗组之间诊室血压的差异，因此需要在更大的样本量中进行研究。最后，”他补充道，“不能排除（尽管我认为可能性较小）在安慰剂导入期后，背景药物的依从性得到改善，或血压出现额外的回归均值现象。”Laffin指出，该试验的一个局限性是缺乏一个仅使用安慰剂的对照组。
弗吉尼亚联邦大学里士满分校药学博士John D. Bucheit是ACC预防委员会的成员，也参加了新闻发布会，他同意这一看法，但表示该试验仍然关注了一个关键的临床需求。“高血压是我们都面临的一个主要问题，而美国的控制率低于我们的期望。因此，拥有新的治疗选择非常重要，”Bucheit说，“这里的关键信息是，这种药物确实能降低血管紧张素原，因此这是一个潜在的治疗靶点。我认为未来重要的是，我们需要那些安慰剂对照组的试验。”
Jones向TCTMD指出，KARDINAL试验设计中包含一个4周的活性药物导入期，这并不常见，并且“可能使评估降压效果变得更加困难”。他补充说，最值得研究的方向是理解可能导致治疗抵抗的因素。
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