一项新研究追踪了小鼠体内100多个生发中心中的数千个B细胞，揭示了免疫系统如何持续产生高效抗体的机制。
研究结果推翻了关于生发中心功能的长期观点，表明它们比人们原先认为的更具选择性，并挑战了抗体改进主要由最成功的B细胞中罕见的生长"爆发"驱动的传统理论。这一发现可能对免疫细胞进化研究产生影响，并最终指导针对流感等快速变异病原体的疫苗设计。它还可能为研究进化本身提供新方法。
"传统上，人们将生发中心视为筛选最佳抗体的选择机器。但当你非常、非常仔细地观察时，你会发现这个过程几乎是随机的——比抛硬币略好一点——它会重复多次，直到免疫系统持续得到正确答案。这种方式更类似于进化运作的机制，而非机器的工作方式。"
洛克菲勒大学淋巴细胞动力学实验室主任Gabriel D. Victora
全新模型
在生发中心内部，B细胞迅速突变并竞争，以产生与病原体结合效果越来越好的抗体。这使B细胞承受着优化单一特征的巨大压力：结合亲和力，即抗体识别其目标的能力。
但它们如何完成这一壮举在很大程度上仍是一个未解之谜。由于弱效和高效B细胞经常在生发中心中并存，科学家们长期以来一直疑惑免疫系统是否会暂时保留较弱的细胞，以防它们随后获得有用的突变。克隆爆发现象（单个B细胞的后代迅速占据整个生发中心）也尚未得到充分理解。
为进行研究，Victora团队设计了实验小鼠，其中所有竞争的B细胞都以相同的抗体序列开始，使他们能够同时在100多个生发中心中重演单一进化过程。"我们将其简化到最基本的要素，"他表示，"并询问导致更强抗体的确切突变序列是否可重复。"
分子赌场
一旦每个B细胞都被精确相同的未突变抗体序列"启动"，研究团队通过免疫触发了生发中心的形成。然后，他们使用多光子显微镜和基于激光的光激活技术追踪了向免疫效率迈进的过程，并对119个生发中心中的数千个单个B细胞进行了测序。利用这些数据，研究团队成功构建了一个详细的家族树，描绘了不同B细胞系的发展过程。他们还使用深度突变扫描（DMS）技术建立了一个突变词典，该技术将几乎所有可能的氨基酸变化与抗体性能联系起来。这一进展使研究团队仅通过读取细胞的DNA序列，就能确定突变如何影响结合强度和结构稳定性。
"DMS是这里的关键技术突破，"实验室研究生学者、第一作者Ashni Vora表示，"有了它，我们只需查看序列就能确定数千个细胞的亲和力，而无需生产抗体。"
研究人员将所得图景比作赌场游戏。观察单个B细胞在生发中心内的进化看起来几乎是随机的，一些细胞迅速扩增，另一些则消失，甚至有希望的突变也会失败，仿佛随机性主宰了一切。一些生发中心被克隆爆发所占据，而另一些则包含许多竞争的谱系而没有明确的胜者。这些差异与亲和力或优劣关系不大。
但研究团队发现，生发中心的游戏是被"操纵"的。在赌场中，庄家总是获胜，并非因为单个游戏的赔率，而是因为系统内置了微小的统计偏差，并重复数千次。生发中心似乎以类似方式运作。每一轮细胞竞争仅略微偏向携带有益突变的细胞，而随机性意味着亲和力与成功之间往往几乎没有相关性。但通过在许多生发中心中反复进行这种嘈杂、几乎随机的过程，免疫系统最终产生了更强的抗体。
Victora解释道："如果你看到有人中了头奖，你可能会疑惑赌场如何赚钱。答案是赌场设置了微小的偏差，让你有时赢有时输，但平均而言，你输的比赢的多。如果只有一两个人在玩，赌场可能因随机性而亏钱。但如果有上千人在玩，结果就会平均化，庄家获胜。这基本上就是生发中心的工作方式。"
研究人员还发现，免疫系统偏爱其细胞机制最容易产生的突变，而非能产生最强抗体的突变。通过追踪B细胞谱系随时间的变化，他们还表明生发中心比先前认为的更具选择性，能迅速消除劣质B细胞。
综合来看，这些发现推翻了关于生发中心如何运作的几个长期观点，可能为希望引导针对流感和HIV的抗体进化的疫苗开发者提供新工具。
Victora表示："曾经关于生发中心必须发生什么的理论推测，我们现在正在展示其实际运作——真实的情况。"
同时，这项工作也说明了生发中心如何成为更广泛研究进化的有力模型。科学家长期以来一直依赖在实验室中经过多代培养的细菌来深入探索进化生物学，并确定进化在多大程度上由随机性驱动。在阐明支配生发中心的规则时，研究人员揭示了为什么免疫系统可能提供一个更具可行性的实验途径：与围绕适应多种可能生存策略的细菌进化不同，B细胞都瞄准同一个目标。
Victora补充道："我将此视为利用免疫系统作为模型来理解进化的长期努力的开端。"
来源：洛克菲勒大学
期刊参考文献：DeWitt, W. S., 等 (2026). 在量化亲和力景观上重放生发中心进化。《细胞》。DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.013。
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