摘要
背景：
在延长治疗时间窗内接受血管内血栓切除术治疗的大血管闭塞且发病未被目击的脑卒中患者，其预后是否与发病被目击的患者不同，目前尚不清楚。
方法：
我们纳入了2014年至2022年间在欧洲、北美和亚洲66个中心接受血管内血栓切除术治疗的前循环大血管闭塞（颈内动脉、大脑中动脉M1或M2段）患者，治疗时间为最后已知正常状态后6至24小时内。排除卒中前改良Rankin量表评分>3或年龄<18岁的患者。我们将患者按发病方式分为目击发病和非目击发病。主要结局是90天时改良Rankin量表的序数位移。次要结局包括功能独立性、功能独立性或Rankin量表恢复到卒中前水平的复合指标、症状性颅内出血、死亡率以及90天时严重残疾或死亡的复合指标。我们应用治疗加权的逆概率来比较两组之间的结局。
结果：
在评估资格的5098名患者中，我们纳入了2073名，其中1760名（84.9%）为非目击发病，313名（15.1%）为目击发病。在单变量比较中，非目击发病患者中有38.8%达到功能独立，而目击发病患者中有45.7%（P=0.022）。非目击发病患者的死亡率为21.6%，目击发病患者为22.0%（P=0.847），症状性颅内出血率分别为6.6%和5.8%（P=0.623）。主要结局（改良Rankin量表位移）在治疗加权的逆概率比较中，非目击发病与目击发病患者之间没有差异（比值比，1.35[95% CI，0.82-2.20]；P=0.235）。非目击发病患者更可能达到功能独立或Rankin量表恢复（1.53[1.01-2.33]；P=0.045）。其他次要结局在目击发病和非目击发病患者之间没有差异。
结论：
在延长治疗时间窗内，接受血管内血栓切除术治疗的大血管闭塞非目击发病脑卒中患者的有利预后可能性至少与目击发病患者相当。
图形摘要
血管内血栓切除术（EVT）在治疗由大血管闭塞（LVO）引起的急性缺血性脑卒中方面已得到充分证实，即使在发病后6至24小时的延长治疗时间窗内也是如此。与良好预后相关的因素包括成功再通、年龄较轻、初始卒中严重程度、治疗时间和基线影像学上缺血的程度。
先前的研究报告了目击发病与非目击发病卒中患者的可变比例。尽管总体而言，约三分之一的卒中患者发病未被目击，但在延长治疗时间窗内接受EVT的患者中，这一比例可能更高。在DAWN试验中，88%的患者为非目击发病。关于目击发病与非目击发病患者接受EVT后结局的研究较少。根据DAWN试验的二次分析，急性缺血性脑卒中患者无论是否为醒后卒中、非目击发病或目击发病，均可从EVT中获益。然而，在未经选择的患者队列中，目击发病与非目击发病如何影响结局仍不清楚。
本研究是对CLEAR研究（CT for Late Endovascular Reperfusion）的二次分析，旨在比较前循环LVO患者在最后已知正常状态（TLSW）后6至24小时内接受EVT治疗时，非目击发病与目击发病患者的结局。
方法
数据可用性
根据当地法规，在合理请求下可向通讯作者提供匿名数据。
伦理声明
我们使用了来自CLEAR研究的数据，这是一项遵循流行病学观察性研究报告加强指南的调查员发起的多中心队列研究。每个参与站点均获得当地机构审查委员会或伦理委员会的批准，遵循当地指南和法规。由于研究设计为回顾性，书面知情同意被豁免。匿名数据在波士顿医学中心集中收集。多位作者（T.N.N, L.T., D.S.）和主要统计学家（M.M.Q）可完全访问数据。
研究人群
研究招募了2014年1月至2022年5月期间在欧洲、北美和亚洲66个站点接受EVT治疗的前循环LVO连续患者，LVO定义为颈内动脉或大脑中动脉M1或M2段闭塞，从TLSW到股动脉穿刺时间为6至24小时。研究队列已在其他地方详细描述。
我们排除了年龄<18岁、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分缺失、卒中前改良Rankin量表（mRS）或阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）缺失、90天mRS缺失、TLSW缺失或TLSW<6小时或>24小时，以及仅接受药物治疗的患者。
我们根据发病方式将患者分为目击发病（有观察者如家庭成员报告或患者自述）和非目击发病（事件未被目击，因此使用患者的TLSW作为发病时间）。
结局变量
主要结局是90天mRS序数位移分布。次要结局包括功能独立性（FI），定义为mRS评分0-2，以及90天时FI或mRS恢复到卒中前水平（Rankin恢复[RoR]）。安全性结局包括症状性颅内出血（根据欧洲急性卒中合作研究III定义：与NIHSS评分恶化≥4分相关的颅内出血，且是神经系统恶化的最主要原因）、死亡率以及90天时严重残疾或死亡（mRS评分5-6）的复合指标。结局作为临床常规的一部分由各中心前瞻性收集。
统计分析
我们使用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性。数据被视为非正态和非参数。使用Mann-Whitney U检验比较组间连续和序数变量。连续数据以中位数和四分位距表示。使用Pearson χ2检验或Fisher精确检验比较组间分类变量。
我们进行了单变量、多变量和治疗加权的逆概率（IPTW）逻辑回归分析，以评估按卒中发病类型划分的结局。对于90天mRS分布（序数mRS位移），应用序数逻辑回归模型估计向较低有序值移动1分的可能性，表示更好的结局。该模型使用累积logit链接函数和序数分布拟合。对于二元结局，使用logit链接函数和二项分布指定了逻辑回归模型。在所有分析中，我们使用广义估计方程方法考虑站点的聚类。假设独立相关结构以解决患者在站点内的聚类。这种独立相关结构产生了最小的拟似然独立标准值。我们计算了比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。
对于多变量和IPTW分析，以下协变量基于文献预先选定为已知预后因素：年龄、性别、基线NIHSS、卒中前mRS、高血压、糖尿病、心房颤动、静脉溶栓、ASPECTS、闭塞部位以及TLSW到股动脉穿刺时间。如果TLSW到股动脉穿刺时间缺失，则使用TLSW到影像学检查和TLSW到医院的时间。
我们将IPTW逻辑回归模型的结果作为主要分析，以考虑混杂效应。首先，使用多变量逻辑回归模型估计非目击发病的概率（PS），该概率以以上协变量为条件。对于IPTW，非目击组获得[1/PS]的权重，目击组获得(1/[1−PS])的权重。非目击组和目击组的权重通过将分子1替换为非目击和目击发病患者的相应比例进行稳定化。在IPTW中，我们估计平均治疗效果（如果整个人群都是非目击卒中与整个人群都是目击卒中的情况下，非目击发病的影响）。使用标准化均值差异评估加权后协变量的平衡。标准化均值差异<0.15被视为良好的平衡。使用加权人群的单变量分析计算粗OR。
相互作用分析
为确定基线特征是否改变目击状态与90天序数mRS位移和FI或RoR结局之间的关联，我们使用IPTW模型中的乘法交互项对预设基线特征进行了交互分析：年龄（<80岁与≥80岁）、性别、基线NIHSS（<15与≥15）、卒中前mRS（<2与≥2）、转诊状态、ASPECTS（<7与≥7）、静脉溶栓、动脉闭塞部位（颈内动脉、M1、M2）、影像学检查方式（非增强CT、CT灌注、磁共振成像）以及TLSW到股动脉穿刺时间（<12小时与≥12小时）。
附加分析
为解决潜在的残余混杂，我们进行了敏感性分析，通过在IPTW回归模型中包含加权后显示不平衡的变量，以考虑协变量的不平衡。统计分析使用SAS 9.4版本（SAS Institute, Cary, NC）进行。所有检验均为双侧，P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
基线特征
在CLEAR研究的5098名患者中，2087名（40.9%）符合本分析的资格。排除14名因协变量数据缺失的患者后，最终队列包括2073名患者，其中1760名（84.9%）为非目击发病，313名（15.1%）为目击发病（图）。
表1展示了研究队列基线特征的单变量比较。与目击发病患者相比，非目击发病患者年龄较大（72岁对71岁；P=0.017），基线NIHSS较高（16对13；P<0.0001），转诊较少（56.1%对73.1%；P<0.0001），静脉溶栓较少（17.8%对34.5%；P<0.0001）。非目击发病患者的基线ASPECTS较低（8对9；P=0.002）。非目击发病患者的TLSW到影像学检查和治疗时间长于目击发病患者（分别为12.2小时对8.3小时；P<0.0001，以及11.0小时对7.0小时；P<0.0001）。与目击发病患者相比，非目击发病患者更常达到成功再通，定义为改良脑梗死治疗评分≥2b（85.8%对79.1%；P=0.003）。然而，当考虑接近完全或完全再通（改良脑梗死治疗评分≥2c）时，非目击发病与目击发病患者之间无差异（54.9%对49.8%；P=0.098）。
结局分析
非目击发病和目击发病患者90天的中位mRS分别为3（四分位距，2-5）和3（四分位距，1-5）（P=0.057）。非目击发病和目击发病患者中，分别有683名（38.8%）和143名（45.7%）达到功能独立（P=0.022）。非目击发病患者的死亡率为21.6%，目击发病患者为22.0%（P=0.847），症状性颅内出血率分别为6.6%和5.8%（P=0.623；表2）。
在IPTW回归中，90天mRS量表上的序数位移这一主要结局在非目击发病与目击发病患者之间未显示统计学显著差异（OR，1.35[95% CI，0.82-2.20]；P=0.235）。与目击发病患者相比，非目击发病患者更可能达到90天的FI或RoR（OR，1.53[95% CI，1.01-2.33]；P=0.045）。其他结局指标（90天FI、症状性颅内出血、90天死亡率或90天严重残疾或死亡的复合指标）在组间未显示显著差异。单变量、多变量和IPTW模型的完整结果见表3。
单变量、多变量和IPTW逻辑回归分析显示，性别、闭塞部位和治疗前TLSW在IPTW后组间可能存在不平衡，定义为标准化均值差异>0.15。因此，我们通过在IPTW回归模型中包含这些变量进行了敏感性分析。结果保持不变，即与目击发病患者相比，非目击发病患者更可能达到90天的FI或RoR（OR，1.51[95% CI，1.02-2.22]；P=0.038），而序数mRS位移这一主要结局在组间未显示差异。
相互作用分析
交互分析表明，男性和转诊患者如果症状发病未被目击，则更有可能获得良好结局。然而，在FI或RoR方面未观察到交互作用（表4）。根据年龄、卒中前mRS、基线ASPECTS、静脉溶栓使用、动脉闭塞部位、影像学检查方式或TLSW，目击发病与非目击发病患者在序数mRS位移或FI或RoR结局方面未观察到交互作用。
讨论
我们研究了非目击发病与目击发病如何影响接受EVT治疗的LVO脑卒中患者的大型多中心研究队列的功能和安全性结局，这些患者在TLSW后6至24小时的延长治疗时间窗内接受治疗。绝大多数患者发病未被目击（85%）。90天序数mRS位移这一主要结局在非目击发病与目击发病患者之间未显示差异，而非目击发病患者比目击发病患者更可能达到FI或RoR这一次要结局。其他次要结局，包括FI和安全性结局，如症状性颅内出血和死亡率，在非目击发病与目击发病患者之间没有差异。
尽管只有小部分患者发病被目击，但我们队列中卒中发病类型的分布与其他晚期EVT试验（包括DAWN和MR CLEAN-LATE试验）相当，这些试验纳入了前循环LVO患者，具有相似的时间窗，即TLSW后6至24小时。在我们的研究中，15%的患者为目击发病，而DAWN试验中为12%，MR CLEAN-LATE试验中为11%。在DEFUSE 3试验中，该试验将患者随机分为EVT或标准药物治疗，36%的患者在TLSW后6至16小时内有目击发病。在中国TRACE-III试验中，该试验将前循环LVO患者在无法进行EVT时随机分为静脉溶栓或标准药物治疗，在4.5-24小时时间窗内57%的参与者有目击发病。症状更严重的卒中患者往往比症状较轻的患者更快寻求帮助。患者被归类为目击发病或非目击发病也可能因在寻找潜在目击者时获取病史的深度而异。此外，文化或获取差异可能导致总体治疗时间延长，这可能会增加延长治疗时间窗内目击发病患者的比例。
目击发病患者可以确定在延长治疗时间窗内具有高确定性，因为症状的确切发病时间已知。相比之下，非目击发病患者的时间窗不确定；症状可能在TLSW和症状识别之间的任何时间开始，这意味着有些人实际上可能在早期时间窗（<6小时）内，而且通常，非目击发病患者的时间窗可能比目击发病患者短。可能，最有可能从延长治疗时间窗内的EVT中获益的患者要么是进展缓慢者，要么在非目击卒中的情况下，实际时间窗可能更短。虽然我们大多数患者接受了某种形式的高级影像学检查——47.2%接受CT灌注，24.6%接受磁共振成像——但我们没有关于可挽救脑组织或缺血变化程度的具体纳入标准。此外，由于缺乏更详细的影像学参数，我们无法进一步分析可能提供卒中发病时间线索的影像学特征。
在我们的研究中，我们没有关于醒后卒中（WUS）状态的信息。然而，非目击发病组也包括WUS患者。先前研究表明，在WUS患者中，症状发病往往更接近觉醒时间而非TLSW，这是从影像学特征推断的。DAWN试验的分析表明，患者在延长治疗时间窗内从EVT中获益，无论发病类型如何——目击发病、WUS或非WUS非目击发病。DAWN试验的一项子研究表明，成功接受EVT治疗的WUS患者随着时间推移（从TLSW到治疗或再通），FI的可能性显著降低。相比之下，这一时间间隔对目击发病或非目击发病卒中患者的结局没有显著影响。先前研究表明，WUS患者和非WUS非目击发病患者可能也因心血管昼夜变化或临床表现等因素而具有不同的特征；非WUS非目击发病患者通常症状更严重。因此，我们研究中非目击发病患者与目击发病卒中患者相比略好的结局至少部分可能是由于WUS患者的特殊特征。
在我们的队列中，性别和转诊状态对mRS位移这一主要结局与卒中目击状态显示出交互作用。尽管报告称男性和女性从EVT中获益相当，但基线特征和卒中亚型存在差异。女性患者更常独居，这可能导致寻求治疗的延迟。尽管男女在非目击发病与目击发病对主要结局的影响上均未显示显著差异，但男性从非目击状态中获益的可能性略高。性别差异的一个可能解释是，女性更常是非目击发病，因为她们独居且无法自行寻求治疗。先前研究表明，转诊患者经历更长的治疗延迟，但获得良好功能结局的可能性相似。在我们的队列中，转诊患者更可能从非目击状态中获益。进一步研究应调查转诊状态如何影响不同患者亚组的结局。
我们研究的优势包括大型真实世界患者队列，提供了来自欧洲、北美和亚洲的广泛地理代表性。然而，我们也承认若干局限性。研究的回顾性设计引入了潜在的选择偏倚，这可能限制我们研究结果的普遍适用性。此外，变量的可用性受到回顾性数据收集性质的限制。例如，目击与非目击状态的确定留给治疗医生的判断。此外，由于回顾性设计，我们没有症状识别的时间点。因此，我们无法分析TLSW与症状发病之间的间隔。另一个局限性是数据缺失：30%的符合条件患者因暴露、结局数据或协变量数据不完整而被排除在分析之外。我们的队列没有WUS状态信息。进一步研究值得关注，以评估WUS与非WUS状态如何影响在延长治疗时间窗内接受EVT的非目击发病卒中患者的结局。
总之，我们大型患者队列的结果表明，经历非目击发病卒中的患者在接受EVT后获得良好结局的可能性至少与目击发病患者相当。安全性结局相当。
非标准缩写和术语
ASPECTS：阿尔伯塔卒中项目早期CT评分
CLEAR：CT for Late Endovascular Reperfusion（晚期血管内再通CT）
EVT：血管内血栓切除术
FI：功能独立性
IPTW：治疗加权的逆概率
LVO：大血管闭塞
mRS：改良Rankin量表
OR：比值比
RoR：Rankin量表恢复
TLSW：最后已知正常状态时间
WUS：醒后卒中
【全文结束】
