人体的衰老速度可能比日历显示的更快，这种差距可能蕴含着关于痴呆症风险的重要线索。
在一项针对超过22万名英国生物银行（UK Biobank）参与者的研究中，伦敦国王学院的研究人员发现，那些生物年龄看起来比实际年龄大的人，随着时间推移，更有可能患上痴呆症，而且发病时间也更早。这种模式在血管性痴呆方面尤为明显，血管性痴呆是一种与大脑血流减少相关的痴呆类型。
这项研究揭示了一个具有重大意义的简单观点：两个人可能在纸面上年龄相同，但其中一人可能在血液中显示出更快的内部衰老迹象。研究人员表示，这种差异有助于在症状出现之前识别出痴呆风险更高的人群。
"我们的研究结果表明，生物衰老数据可以帮助识别临床症状出现前的痴呆风险个体，"伦敦国王学院精神病学、心理学与神经科学研究所的国王研究奖金研究员、主要作者朱利安·穆茨博士说，"通过将遗传因素与生物衰老中捕获的潜在可修改因素相结合，我们或许能够开发预防策略，可能基于简单的血液测试。"
目前，痴呆症已影响英国约98.2万人，预计到2040年这一数字将上升至140万。2023年，痴呆症和阿尔茨海默病共同成为英格兰和威尔士的主要死因，占所有登记死亡人数的11.6%。
当你的血液看起来比你更老
研究团队聚焦于一种被称为代谢组学衰老时钟的指标。它由血液中发现的代谢物构建，这些小分子反映了身体如何处理能量并执行其他化学功能。通过比较一个人基于血液的生物年龄与实际年龄，研究人员计算出一个称为MileAge delta的值。正值意味着身体看起来比预期更老。
研究在排除后包括了223,496名成年人。参与者来自英国生物银行，该机构在2006年至2010年间招募了37至73岁的人群。在随访期间，3,976名参与者发展为痴呆症。其中包括1,881例阿尔茨海默病、933例血管性痴呆、512例其他疾病导致的痴呆以及988例未指明类型的痴呆。
在完全调整年龄、性别、教育、收入、贫困程度、禁食时间和APOE基因型等因素后，生物年龄至少比平均水平高一个标准差的人，其全因痴呆风险比生物年龄至少比平均水平低一个标准差的人高24%。对于血管性痴呆，这一增幅要大得多，达到61%。
同样的基于血液的衰老指标也与更早发病相关。较高的MileAge delta与阿尔茨海默病、血管性痴呆、未指明类型痴呆和全因痴呆的更早发病年龄相关。即使在调整社会和遗传因素后，这种关联仍然存在。
这一点特别引人注目。衰老指标与阿尔茨海默病本身的发生没有显著关联，但对于确实发展为该疾病的人群，它仍然与更早的阿尔茨海默病发病相关。
遗传因素也很重要，但方式不同
分析还考察了包括APOE基因型和痴呆多基因评分在内的遗传风险。APOE是一种众所周知的痴呆风险基因，其中ε4版本尤其重要。在研究中，携带两份APOE ε4基因的人面临最大的遗传风险。
当高级生物衰老和高遗传风险同时出现时，数据变得更为明显。对于全因痴呆，生物年龄超过实际年龄且处于高APOE风险组的个体，与研究参考组相比，风险比达到10.30。研究人员表示，这两种影响因素大体上是相加的，且大部分是独立的。它们没有强烈地相互作用。
这一点很重要，因为它表明痴呆风险并非沿着单一生物路径发展。遗传易感性和基于血液的衰老迹象可能反映了影响谁会患病以及何时患病的两条不同路径。
研究团队还检查了数百种单独的代谢物。脂质、脂蛋白和支链氨基酸在衰老时钟中扮演了重要角色，也与痴呆结果相关。GlycA与血管性痴呆的更高风险相关。同时，一种复合的葡萄糖-乳酸指标与未指明类型和全因痴呆的更高风险相关。
其他代谢物则向相反方向移动。几种脂质相关标志物和支链氨基酸（如亮氨酸和缬氨酸）与某些痴呆结果的较低风险相关。这种模式很复杂。作者指出，并非所有对衰老时钟最重要的代谢物都是与痴呆最强烈相关的那些。
强有力的信号，但有一些重要注意事项
研究中最强的关联涉及血管性痴呆，而非阿尔茨海默病。这可能反映了代谢组学平台捕捉到的生物变化类型。该平台主要关注脂质和脂蛋白。
研究人员也谨慎地没有过度强调这些发现所证明的内容。这是一项观察性研究，因此不能证明更快的生物衰老会导致痴呆。不能排除反向因果关系。然而，研究团队进行了敏感性分析，排除了随访最初两年内诊断的病例。
还有其他限制。痴呆诊断来自常规护理记录、死亡登记、初级护理数据和自我报告的医生诊断，这可能引入误分类。一些参与者在一段时间内携带多个痴呆标签。大多数人的代谢组学仅在一个时间点测量。因此，无法追踪生物衰老随年份如何变化。
这项研究也是在英国生物银行内进行的，这意味着任何特定队列的偏见都可能影响MileAge时钟的开发和痴呆分析。作者表示，在独立队列中进行复制研究将很重要。
尽管如此，整体模式在多项敏感性检查中都得到了验证，包括排除自我报告诊断的分析、将样本限制在较年长参与者以及去除有多重诊断标签的人。
英国国家健康研究所基础设施科学主任玛丽安·奈特教授表示，早期检测可能对被诊断者之外的人群产生广泛影响。"找到早期检测和治疗方法不仅有助于受影响者，还有助于他们的家人、朋友和支持他们的医务人员。"
研究的实际意义
这项研究表明，基于血液的生物衰老测量可能成为一种有用的工具，用于在记忆力问题或其他临床症状出现之前，在中年时期发现痴呆风险。
但这并不意味着筛查测试现在已经准备就绪。这些发现仍需在其他群体中得到证实，研究人员表示，未来的工作应该将这种代谢组学时钟与其他衰老测量方法（如表观遗传或蛋白质组学时钟）进行比较。重复的血液采样、脑成像和认知测试也可能有助于显示该测量是否跟踪非常早期的大脑变化。
即便如此，这项研究提供了一个实际方向。由于基于血浆的代谢组学测试可扩展且侵入性最小，它们最终可能帮助识别适合预防研究或疾病修饰疗法试验的人群。而且，由于生物衰老可能捕获可修改风险以及遗传风险，这项工作提出了痴呆预防可能变得更加有针对性、更加个性化且比现在更早的可能性。
研究结果已在线发表在《阿尔茨海默病与痴呆》期刊上。
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