研究文章
血浆P-tau217与帕金森病中阿尔茨海默病共病理及认知衰退的关联
Thomas F. Tropea, DO, ¹, Patricia Aldea Stevenson, ², Matthew Flitter, ², David Meehan, ², Amanda Morris, ², Ming Lu, MD, MS, MPH, ², Leonardo Iaccarino, PhD, ², Emily C. Collins, PhD, ², Michael E. Hodsdon, MD, PhD, ², David Irwin, MD, ¹, Meredith Spindler, MD, ¹, Andres Deik, MD, ¹, Nabila Dahodwala, MD, ¹, Katheryn A.Q. Cousins, PhD, ¹, David A. Wolk, MD, ¹, Leslie Shaw, PhD, ³, Daniel Weintraub, MD, ⁴, Edward B. Lee, MD, PhD, ³, Alice Chen-Plotkin, MD, ¹, Mark Mintun, MD, ², and Andrew Siderowf, MD, ¹
目标： 临床上相关的阿尔茨海默病共病理在路易体疾病中很常见。血浆P-tau217是阿尔茨海默病中淀粉样蛋白和tau病理的敏感生物标志物。本研究旨在确定血浆P-tau217是否与路易体疾病中的阿尔茨海默病共病理和认知功能相关。
方法： 参与者包括：(1) 病理学系列中具有临床病理诊断的帕金森病或路易体痴呆患者，或 (2) 临床系列中临床诊断为帕金森病的患者，作为2007年至2024年间宾夕法尼亚大学纵向观察性队列研究的一部分。在先前收集的样本中测量了血浆P-tau217的浓度。
结果： 神经病理学病例包括46例帕金森病和10例路易体痴呆，临床病例包括173例帕金森病和64例对照。伴有阿尔茨海默病共病理的病例中P-tau217水平更高（中位数，0.3 [四分位距(IQR)，0.2–0.4]）对比于无共病理的病例（中位数，0.1 [IQR，0.1–0.2]）（p < 0.01），并能区分伴有阿尔茨海默病共病理的路易体疾病参与者（曲线下面积，0.84）。发生认知损害的帕金森病参与者的连续P-tau217水平比认知保持稳定的参与者增加更多（组别×时间交互作用β = −0.010，p = 0.0027）。较高的基线P-tau217浓度与痴呆评定量表的纵向变化相关（组别×时间交互作用β = −4.947，p = 0.0166），并与更高的认知进展风险相关（风险比 = 1.597，p = 0.003）。
解释： 血浆P-tau217可检测路易体疾病中的阿尔茨海默病共病理，并预测认知衰退。未来的研究将评估血浆P-tau217与影像学和临床结局的关联，以考虑在路易体疾病中使用靶向淀粉样蛋白的疗法。
ANN NEUROL 2026
路易体疾病包括帕金森病和路易体痴呆，其病理学定义为神经元内包含错误折叠的α-突触核蛋白的路易体。尽管α-突触核蛋白病理是路易体疾病中认知症状最强的神经病理学相关因素，但伴随的神经退行性病理很常见。在死亡时，25%至55%的路易体疾病病例也表现出足够的淀粉样蛋白-β和tau病理，足以支持阿尔茨海默病的继发性诊断。路易体疾病中伴随的阿尔茨海默病病理与更差的运动和认知症状以及更短的生存期相关，相较于无阿尔茨海默病共病理的患者。直到最近，在生前检测神经退行性病理的能力仅限于影像学或脑脊液生物标志物，因此，路易体疾病中伴随的阿尔茨海默病病理与临床综合征之间的时间关联仍知之甚少。近期，通过高通量免疫荧光测定法测量血浆中淀粉样蛋白-β和tau的生物标志物取得了进展，从而能够在生前早期检测阿尔茨海默病病理，可能早于症状出现，且比影像学或脑脊液检测创伤更小、更易于扩展至大规模人群。苏氨酸217位点磷酸化tau的测量值与尸检队列以及通过正电子发射断层扫描神经影像学或脑脊液生物标志物测量出淀粉样蛋白或tau病理证据的临床队列中的淀粉样蛋白-β和tau相关。重要的是，脑脊液和血液中的P-tau217水平可能在淀粉样蛋白-β和tau病理负荷较低时即升高，表明其是比P-tau181更敏感的阿尔茨海默病病理标志物。在伴有阿尔茨海默病共病理的路易体痴呆队列中观察到P-tau181、P-tau217和P-tau231的增加。此外，P-tau217水平在伴有认知损害的帕金森病中高于无认知损害的帕金森病。血浆P-tau217作为帕金森病队列纵向结局的预后标志物的表现仍不确定。本研究的目标是：(1) 比较尸检时伴有和不伴有阿尔茨海默病共病理的路易体疾病患者死前血浆P-tau217水平；(2) 检查帕金森病患者P-tau217水平随时间的变化；以及(3) 评估P-tau217水平对帕金森病认知衰退的预后价值。我们假设升高的血浆P-tau217浓度将与路易体疾病中的阿尔茨海默病共病理和更差的认知功能相关。
受试者与方法
研究设计
这些研究报告了来自宾夕法尼亚大学两个队列的数据。第一个队列包含具有死前血浆样本的神经病理学数据，而第二个队列包含作为正在进行的纵向观察性研究一部分收集的临床数据和血浆样本。
参与者与临床评估
对于病理学研究，评估了宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心脑库中1985年2月至2021年7月期间入组的所有尸检病例，并在满足以下条件时纳入分析：(1) 主要临床病理诊断为帕金森病或路易体痴呆，且 (2) 有死亡前5年内可用的死前血浆样本。在1970例入组病例中，56例符合上述标准。对于临床病例，参与者满足以下条件时纳入分析：(1) 根据既定标准有帕金森病临床诊断或为神经学正常的健康对照，(2) 至少有一个可用血浆样本，且 (3) 入组时共识认知诊断为正常或轻度认知损害。所有帕金森病病例和一部分健康对照病例被纳入。对于一部分个体，在其后续访问中，在认知状态变化时以及一组在最后随访时疾病病程匹配但无认知变化的个体中，纳入了最多2个额外样本。临床队列中的18例病例也因具有死前样本测量而纳入病理队列分析。临床评估由 trained 研究人员进行。在入组时及至少每年一次，收集临床信息并进行Mattis痴呆评定量表-2评估。由经验丰富的评分为每位参与者在每次访问时分配正常、轻度认知损害或痴呆的共识认知诊断，如前所述。本研究经宾夕法尼亚大学机构审查委员会批准，参与者在入组时提供书面知情同意，对于尸检研究，在死亡时从近亲处获得知情同意。本研究中的所有程序均遵守赫尔辛基宣言的原则。
神经病理学分期
对所有病例进行16个脑区的神经病理学表征，如前所述，以测量tau、β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白病理。此外，分配了阿尔茨海默病神经病理学改变评分和路易体病类型。
P-tau217的测量
全血样本收集于EDTA管中，离心后储存于-80°C。分析前，将样本解冻、充分涡旋，并以16,000×g离心以去除颗粒物。使用Quanterix SP-X平台上的夹心免疫分析法，通过化学发光检测对P-tau217浓度进行定量。该测定法使用4G10E2抗体进行检测，并使用IBA493抗体进行捕获。合成tau肽作为校准品，覆盖7点校准曲线，分析测量范围为0.08至2.81 U/mL。血浆样本在测定稀释液中按标准1:2稀释，每个样本进行重复分析。在试剂添加和清洗步骤后，使用SP-X成像仪捕获抗原-抗体复合物的化学发光信号，并通过从标准曲线插值确定样本浓度，使用对数-对数幂回归，结果以U/mL表示。
统计分析
使用R统计软件v4.4.2、Prism或Stata BE/18.5进行分析。R脚本或do文件可向通讯作者索取。使用Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验及Dunn事后检验以及多元回归来比较不同诊断组和病理组之间的P-tau217浓度。通过受试者工作特征曲线的曲线下面积评估血浆P-tau217区分伴有和不伴有阿尔茨海默病共病理的路易体疾病病例的能力。使用线性混合效应模型检验 (1) 基线P-tau217浓度与认知测试得分随时间的变化之间的关联，以及 (2) 认知组与P-tau217随时间的变化之间的关联。每个混合效应模型均包含随机截距以说明重复测量之间的相关性。使用Cox比例风险模型评估 (1) 认知组与达到P-tau217高置信阈值风险之间的关系，以及 (2) 基于淀粉样蛋白-PET与淀粉样蛋白-β关联的P-tau217三分位区间与认知诊断变化风险之间的关系。使用Schoenfeld残差全局检验评估比例风险假设。所有统计检验均采用双尾α=0.05。
结果
参与者队列与临床总结
队列的人口统计学、病理学和基线特征见表1和表S1。病理学队列由56例尸检组成，完成于2011年8月至2021年7月。从血浆采集到死亡的平均间隔为1.8年。临床队列由173例帕金森病和64例健康对照参与者组成，随访时间为2007年11月至2024年11月。在临床队列的帕金森病病例中，92例有单个样本，70例有2个样本，11例有3个样本。P-tau217的频率分布图及对数转换后的P-tau217分别见图S1A和S1B。
血浆P-tau217区分病理学确诊的伴有阿尔茨海默病共病理的路易体疾病与无共病理者
在病理学确诊的病例中，伴有阿尔茨海默病共病理的路易体疾病病例的P-tau217浓度高于无共病理者。协变量年龄、性别、样本至死亡间隔和APOE ε4等位基因的Logistic回归也显示，根据阿尔茨海默病共病理分组的P-tau217浓度存在差异。ROC曲线分析显示，血浆P-tau217区分伴有和不伴有阿尔茨海默病共病理的路易体疾病个体的能力具有中等偏高的准确性。在阿尔茨海默病队列中得出的低或高置信阈值在区分路易体疾病伴有和不伴有阿尔茨海默病共病理方面的性能见图1C和S2。
血浆P-tau217在不同诊断组之间存在差异
不同组间的P-tau217浓度存在差异，中位数报告于表1。事后Dunn检验显示，临床帕金森病、病理学确诊的帕金森病和病理学确诊的路易体痴呆组的P-tau217浓度均高于健康对照。在控制年龄、性别和APOE ε4等位基因后，该效应仍然存在。此外，临床帕金森病与病理学确诊的帕金森病和病理学确诊的路易体痴呆存在差异。
血浆P-tau217浓度在具有更弥漫性路易体、淀粉样蛋白和tau病理的个体中更高
具有弥漫性/新皮质路易体病理的病例的P-tau217浓度高于边缘叶/过渡型或仅脑干型病例。P-tau217浓度在阿尔茨海默病神经病理学改变高或中等组中高于无组。此外，中等组高于低组。具有淀粉样蛋白A评分为3的病例的P-tau217浓度高于评分为0或1的病例，但与评分为2的病例无差异。P-tau217浓度在Braak B评分为3或2的病例中高于评分为1或0的病例，尽管评分为0或3的病例数量较少。P-tau217浓度在阿尔茨海默病登记联盟C评分为3或2的病例中高于评分为0的病例，但与评分为1的病例无差异。
连续血浆p-tau217浓度在认知恶化的个体中上升更快
81例具有1至13年随访的病例有2或3个连续P-tau217测量值，在认知诊断变化时或一组无变化但疾病病程匹配的个体中选取。认知转换者年龄更大，基线病程更长。认知转换者随时间推移的P-tau217浓度上升速度快于非转换者，尽管从首次到末次样本的绝对变化无差异。基线时，少数认知转换者和非转换者的P-tau217 >0.21 U/mL。在3年随访时，少数转换者和非转换者达到该水平。在5年随访时，多数转换者和少数非转换者达到该水平。
血浆P-tau217预测认知表现和认知诊断的变化
在临床帕金森病队列中，154例个体有长达16年的纵向DRS-2评估。使用线性混合效应模型评估基线P-tau217浓度与DRS-2评分随时间变化的关系，调整年龄、性别、APOE E4等位基因和基线DRS-2评分。P-tau217对随时间变化的DRS-2有显著影响，较高浓度与更快的DRS-2下降率相关。使用Cox比例风险模型评估P-tau217三分位区间与认知诊断变化风险的关系。较高的P-tau217与更高的认知诊断变化风险相关，在协变量调整后仍显著。
讨论
血浆生物标志物正迅速成为阿尔茨海默病的诊断标志物，然而，在帕金森病和路易体痴呆中检查这些标志物的研究较少。初步证据显示，P-tau217与帕金森病中阿尔茨海默病神经病理学存在细微关联，且可能与帕金森病和路易体痴呆不同。因此，我们利用宾夕法尼亚大学一个具有深层次临床特征描述的纵向队列，以检查血浆P-tau217在检测阿尔茨海默病共病理和预测帕金森病认知衰退方面的表现。我们的研究结果表明，血浆P-tau217在伴有阿尔茨海默病共病理的路易体疾病病例中升高，而相较于无阿尔茨海默病共病理的病例。此外，在病程早期（临床帕金森病中位10年 vs 病理学帕金森病中位14年）收集的帕金森病患者血浆中的P-tau217也观察到升高，但低于病理学病例。此外，我们发现P-tau217浓度在认知进展的个体中比认知稳定的个体上升更快。最后，在纵向随访的帕金森病患者中，单次P-tau217测量值预测了平均5年随访期间的认知恶化速率和更高的认知诊断变化风险。这些发现表明，血浆P-tau217可能是帕金森病中阿尔茨海默病病理的敏感生物标志物，并且中期帕金森病中的P-tau217可预测认知进展。
在阿尔茨海默病中，P-tau亚型与淀粉样蛋白-β和tau病理相关，并且在症状出现前许多年即可检测到。然而，在比较阿尔茨海默病和路易体疾病的队列中，异常淀粉样蛋白-β和tau生物标志物的频率随病程增加，且变化幅度往往较小。这类似于神经病理学研究，其中阿尔茨海默病共病理仅出现在约30-50%的路易体疾病中，且阿尔茨海默病神经病理学改变往往较低（中等>高）。本队列中帕金森病/路易体痴呆的阿尔茨海默病神经病理学改变绝大多数为中等（35%的病例），而高仅为4%。此外，我们观察到在较低相对负荷的tau和神经炎性斑块（Braak评分或CERAD ≥2）时P-tau217水平即存在差异，而淀粉样蛋白负荷仅在最高阶段（A阶段3）才升高，表明P-tau217可能对路易体疾病中tau病理的早期阶段比淀粉样蛋白-β病理更敏感。然而，这些发现与最近一份报告一致，该报告显示P-tau217水平与半定量缠结病理负荷呈线性关联。在该报告中，也报告了P-tau217与斑块病理负荷的线性关联，但P-tau217的增加仅在最高斑块负荷时才最显著，而缠结负荷似乎随P-tau217升高而线性增加，且较低相对病理负荷时即可观察到升高。此外，帕金森病与路易体痴呆之间在生物标志物测量方面也出现了差异。值得注意的是，在一项病理学确诊和一项临床帕金森病研究中，P-tau181或P-tau231与共存的阿尔茨海默病无关。然而，在路易体痴呆中，通过PET成像或脑脊液生物标志物检测到P-tau181和P-tau231与共存的阿尔茨海默病存在强关联。在这些研究中，死前路易体痴呆病例的病程远短于帕金森病队列，生物标志物差异可能源于路易体痴呆中阿尔茨海默病共病理发展更快。
阿尔茨海默病共病理与帕金森病认知进展之间的关联已得到充分证实。近期报告显示，伴有认知损害的帕金森病患者中P-tau217水平升高，相较于无认知损害的帕金森病患者。在这里，我们显示血浆P-tau217在帕金森病病程中持续升高，且认知转换者中升高幅度更大，类似于阿尔茨海默病中认知损害前数年的情况。从这个意义上说，认知正常但伴有阿尔茨海默病生物标志物变化的帕金森病也可被视为临床前阿尔茨海默病。P-tau217的升高似乎对阿尔茨海默病共病理负荷的早期变化敏感，反映了潜在阿尔茨海默病病理对认知进展的作用。帕金森病中的阿尔茨海默病共病理可能由于α-突触核蛋白和阿尔茨海默病病理之间的协同效应而产生更大的临床影响。
在解释这些数据时，需要考虑一些重要的注意事项。首先，病理学队列和连续样本队列的样本量有限，限制了进一步分析，特别是评估P-tau217与区域病理之间的关联。然而，纳入这些极其罕见的血浆-病理学和连续血浆病例是本研究的一个优势。另一个局限性是使用了阿尔茨海默病定义的P-tau217阈值，这些阈值并非路易体疾病特异性。在缺乏病理学确诊的验证队列的情况下，我们选择应用先前在阿尔茨海默病队列中通过淀粉样蛋白PET验证的阈值作为金标准。缺乏脑脊液或影像学生物标志物是另一个注意事项。最后，本研究中的健康对照队列反映了宾夕法尼亚大学地区的种族多样性，其种族多样性高于帕金森病或路易体痴呆病理学或临床队列。这可能对血浆P-tau217浓度产生重要影响，正如其他阿尔茨海默病生物标志物所显示的那样。
结论
血浆P-tau217浓度在同时含有阿尔茨海默病共病理的病理学确诊的帕金森病和路易体痴呆中升高。在纵向研究中，观察到伴有认知进展的帕金森病患者P-tau217浓度增加，且单次P-tau217值可预测未来认知衰退。综上所述，这些发现表明P-tau217是一种有前景的生物标志物，可用于检测帕金森病和路易体痴呆中的阿尔茨海默病共病理和未来认知损害，并可能有助于选择参与者参加靶向淀粉样蛋白疗法的疾病修饰临床试验。
致谢
我们感谢宾夕法尼亚大学的临床研究助理以及我们的患者对本研究的慷慨参与。本研究得到了NIH和礼来公司的支持。所有作者均可访问完整数据集。
作者贡献
TFT, LI, ML, ACP, MM, AS 参与了研究的概念和设计。TFT, AM, ML, LI, ECC, MED, DI, ME, AD, ND, KAQC, DAW, LS, DW, EBL, ACP, AS 参与了数据的获取和分析。TFT, AM, ML, AS 参与了文稿起草或图表准备。
潜在利益冲突
P.A.S., M.F., D.M., A.M., M.L., L.I., E.C.C., M.E.H., 和 M.M. 是礼来公司的员工，该公司进行了P-tau217分析。其余作者无利益冲突报告。
数据可用性
支持本研究结果的数据和统计脚本可根据合理要求从通讯作者处获取。
参考文献
（略）
【全文结束】