JACC 最新综述
心血管药物开发中的生物标志物：JACC 最新综述
作者：Alberto Aimo 医学博士、哲学博士 a b，Javed Butler 医学博士、公共卫生硕士、工商管理硕士 c d，Laura De Michieli 医学博士、哲学博士 e f，Guiomar Mendieta 医学博士、哲学博士、理学硕士 g h，Faiez Zannad 医学博士、哲学博士 i，James L. Januzzi 医学博士 j
重点内容
- •循环生物标志物通过提供诊断、风险分层、剂量选择和安全性信息，支持临床试验设计。
- •大多数生物标志物因治疗关联性弱或与结局缺乏相关性而无法改变决策。
- •药效动力学和剂量范围生物标志物可以增强早期阶段开发和适应性临床试验设计。
- •作为替代终点的生物标志物需要在临床试验中提供证据，证明生物标志物变化能预测患者获益。
- •标准化检测、参考变化值和前瞻性验证对于临床和监管影响至关重要。
摘要
循环和尿液实验室生物标志物在心血管、肾脏和代谢药物开发中起着核心作用，它们支持诊断、风险分层、剂量确定、安全监测，以及在特定情况下作为终点定义。然而，只有少数生物标志物能实质性影响临床试验设计或监管决策，更少的能够满足替代终点的严格标准。本综述提出了一种"使用情境"框架，在该框架中，循环生物标志物沿着两条汇聚的"证据路径"进行评估：分析准备度和临床或统计验证。综述概述了适用于富集工具、药效动力学和剂量范围标志物、安全生物标志物和候选替代终点的"适用性"要求，强调了分析前、分析中和分析后的变异性来源。特别关注替代验证，强调了生物学合理性或预后强度与可靠预测临床获益的治疗诱导变化之间的常见不一致性（例如，蛋白尿、利钠肽以及血糖、炎症和脂质标志物）。综述描述了生物标志物如何在1期至4期临床试验中前瞻性地嵌入，以指导剂量选择、富集人群、触发适应性设计决策并支持上市后监测，同时通常保留硬性结局作为疗效声明的基础。专门章节总结了主要监管机构的观点，另一个章节将该框架应用于具体的心血管实例，展示了成功和不成功的应用。最后，综述讨论了实际障碍——分析变异性、操作负担和有限的商业激励——并提出了共享解决方案，包括标准化检测、协调的数据标准、开放平台和跨临床试验生物样本库。
生物标志物的可能应用
生物标志物可根据其实际用途分为5个主要类别：诊断性、预后性、药效动力学（反应）和剂量范围、安全性以及替代终点（表1）。替代终点将单独讨论。
药物/设备开发不同阶段中生物标志物的作用
生物标志物在药物和设备开发的整个过程中都起着关键作用（表2）。
作为替代终点的生物标志物：经验与陷阱
替代终点是临床试验中用作患者感受、功能或生存直接测量替代的终点。要发挥作用，替代终点必须与真实临床结局相关，并完全捕捉治疗对该结局的净效应。循环生物标志物可作为替代终点发挥作用，但必须满足主要期望。
循环生物标志物作为替代终点的价值是明确的；此类替代终点能够在...
来自二次分析的生物标志物信号：如何解释？
临床试验的二次分析可能会揭示具有明显临床相关性的生物标志物关联，但将其转化为实践需要结构化的、基于证据的方法。由于这些发现通常是探索性的，因此在得出任何临床推论之前，解释应整合生物学合理性、分析有效性和可重复性。
首先，必须确认生物学一致性。生物标志物应与疾病病理生理学和干预...
方法学方面
在临床试验中开发和部署生物标志物需要严格注意检测验证、标准化采样和处理，以及稳健的生物样本库和数据系统。图2总结了关键的变异性来源和缓解策略，这些将在以下部分进行探讨。补充表2提供了一个实用清单，以确保分析前、分析中和分析后阶段的质量。
生物标志物采用的障碍
尽管技术进步，大多数候选生物标志物未能影响临床试验设计、监管决策或临床实践。主要障碍并非监管本身，而更多与临床相关性和可操作性有限以及改变决策或标签的商业激励不足有关（表5）。即使分析稳健的标志物也很少获得关注，除非它们能明确改善患者选择、指导治疗或重塑终点。一个视觉概述...
心血管临床试验中生物标志物应用的实例
本节概述了生物标志物在主要心血管疾病临床试验中的应用（表6，中心插图）。
监管框架
监管机构沿着两条汇聚的证据路径评估循环生物标志物——分析准备度和临床或统计验证——最终决定生物标志物的监管"使用情境"（例如，富集工具、药效动力学/剂量范围标志物或替代终点）。生物标志物的接受取决于稳健的检测性能、预期机制的通路生物学，以及治疗引起的生物标志物变化与患者重要结局相关的证据。
从合理性到实践：生物标志物发挥作用需要什么？
尽管有吸引力，目前只有少数循环生物标志物满足在心血管-肾脏-代谢药物开发中作为替代终点的严格要求。临床经验显示候选生物标志物变化与患者获益之间反复不匹配。预后能力和生物学合理性虽然是必要的，但不足以确保治疗引起的标志物变化能预测临床获益。核心含义很直接：大型...
资金支持与作者披露
Butler博士已从Abbott、Adaptyx、American Regent、Amgen、AskBio、AstraZeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Boston Scientific、Bristol Myers Squibb、Cardiac Dimension、Cardior、CSL Vifor、CVRx、Cytokinetics、Daxor、Diastol、Edwards Lifesciences、Element Sciences、Faraday、Idorsia、Impulse Dynamics、Imbria、Innolife、Intellia、Inventiva、Levator、Lexicon、Eli Lilly、Mankind、Medtronic、Merck Sharp & Dohme、New Amsterdam、Novartis、Novo Nordisk、Pfizer等公司获得咨询酬金。
【全文结束】
