绝大多数药物开发项目在临床测试阶段失败。本文聚焦于临床前模型和试验设计中的缺陷，通过预测建模、生物标志物验证和数据驱动创新提供实际改进方案。
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漫长的审批之路
药物发现是从靶点概念到市场批准的漫长而充满挑战的旅程。在10至15年的开发管道中，大多数候选药物都会失败，从I期到最终批准的概率仍然很低，并高度依赖于治疗领域。尽管技术和方法有所进步，但研发（R&D）生产力基本上停滞不前，反映了Eroom's Law所描述的趋势。
跨治疗领域的分析表明，大约90%进入人体研究的候选药物最终失败，最常见原因是疗效不足、不可接受的毒性或不良的药代动力学，尽管在临床前进行了充分的优化。根本挑战是多方面的，包括生物异质性和不完美的靶点选择、不能很好地代表人类生物学的临床前模型、复杂的试验设计和操作、严格的安全部门和监管保障，以及不断升级的经济和制造压力。
本文解释了为什么药物发现风险高且速度慢，并展示了人工智能（AI）、自动化、先进实验室模型、基因组学和精准医学如何缩短时间线并提高成功率。
从生物学到有效靶点
将生物学转化为有效靶点始于承认异质性：疾病机制在细胞类型、组织和微环境中各不相同，因此靶点必须在正确的上下文中定义。通过选择适当的模式（如小分子、单克隆抗体、核糖核酸干扰或规律间隔成簇短回文重复序列基因编辑），同时在选择性、暴露、递送和安全性之间取得平衡，以务实的方式处理可药物性。
通过人类证据加强因果关系。全基因组关联研究、全外显子组测序和全基因组测序识别出与临床表型相关的保护性功能缺失变异，并与更快地进入II/III期或批准相关。最近的综述确认，得到强有力人类遗传验证支持的靶点（如PCSK9、ANGPTL3或GPR75）比仅通过表型筛选发现的靶点有更高的临床开发成功率。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/科克丝型9（PCSK9）说明了这一路径：自然失活变异降低了低密度脂蛋白胆固醇并指导了抑制剂开发。从一开始，团队就计划通过提名药效学生物标志物和使用微创采样来早期证明机制，然后将实验与明确的目标产品概况保持一致，该概况规定了人群、效应大小、安全界限和剂量。这种在遗传验证、基于生物标志物的机制证明和目标产品概况之间的严格一致性已被证明可以减少后期失败并提高研发投资回报。
预测人类的临床前模型
传统的动物模型和二维（2D）培养通常无法准确再现人类生理学，导致临床前信号无法有效转化为人体。对108种肿瘤药物的荟萃分析显示，动物毒性与人类不良事件之间只有微弱的关系，突显了转化中的差距。该研究发现阳性预测值中位数约为0.65，阴性预测值约为0.50，表明动物毒性数据在预测人类结果方面只有中等可靠性。
这些差距反映了传统系统中缺乏类人组织结构、免疫环境、生物力学和代谢程序。干细胞衍生的类器官和微生理系统（MPS）现在能够以更高的准确性捕捉关键器官功能、基因-环境相互作用和患者异质性。更新的类器官和MPS（器官芯片、血管化共培养）更好地模拟器官结构-功能和患者异质性，提高疗效和安全性预测，并支持减少动物使用。
计算机模拟方法现在补充了湿实验模型：吸收、分布、代谢和排泄（ADME）和毒性模拟器，加上对多组学和高含量成像的AI分析，有助于在成本高昂的试验前筛选出弱候选物。然而，可重复性仍然受到批次变异性、协议差异和缺乏监管资格的限制；因此，持续的标准化和基准测试对于这些系统实现转化验证至关重要。
要大规模实现临床影响，必须标准化协议、减少变异性，并将检测前瞻性地与早期试验和注册表中的结果进行基准测试，从而实现经过验证的、与人类相关的临床前工作流程。
临床试验与证据生成
II期是主要的失败点，也是III期成功的不良预测指标，主要是由于样本量小、替代终点和多重性导致假阳性率升高。与机制一致的终点和富集人群可以通过选择具有相关生物标志物、表型或遗传特征的患者来提高信噪比，同时承认许多生物标志物仍未得到验证，可能无法转化为临床结果。跨治疗类别的分析显示，只有约四分之一进入II期的药物能进入III期，其中不到一半最终获得批准。
适应性设计，如组序贯规则、样本量重新估计、淘汰失败者和无缝II/III期，使团队能够因无效或毒性而提前停止，优化剂量，并在预先指定的计划下控制I类错误。当以严格的统计控制实施时，这些设计越来越被监管机构接受，并且可以将总样本量和决策时间减少多达30%。
执行仍决定结果：经过验证、有动力的试验点；现实的资格标准；对患者友好的日程安排；强大的招募/保留；快速的电子捕获；以及警惕的实时监测保护统计功效和数据质量。最终，真实世界证据可以在与严格设计和分析结合时补充试验，以表征安全性、有效性和普遍性。
安全、伦理、监管和成本
安全涵盖非临床（良好实验室规范，GLP）毒理学、首次人体（FIH）保障和长期药物警戒，这些都受到过去信号（如TGN1412和BIA-10-2474）的影响。最近的分析强调，早期、协调的安全监测，使用系统收集、加速报告和汇总分析，在不同地区仍然不一致，可能会延迟跨赞助商安全趋势的识别。
机构审查委员会（IRBs）或独立伦理委员会（IECs）的伦理监督，遵循贝尔蒙报告和赫尔辛基宣言的原则，塑造研究设计、速度和持续的风险-效益评估。不断发展的指导倾向于通过开发安全更新报告（DSUR）和独立的数据安全监测委员会（DSMB）进行预先规定和审计就绪的数据，与安全管理团队（SMT）合作，分析汇总信号并决定适应性或停止行动。
新兴的治疗技术提高了化学、制造和控制（CMC）就绪要求，使早期可制造性、质量和释放测试成为决定是否继续的关键因素。高度资本化的成本推动了"更早终止"的纪律，将资源集中在具有可信暴露、反应和转化生物标志物的项目上。
风险分担合作伙伴关系，如欧洲联盟药物流行病学研究治疗结果（PROTECT）、创新药物倡议（IMI）和TransCelerate BioPharma（TransCelerate），有助于标准化方法，与国际人用药品注册技术协调会（ICH）期望保持一致，并减少赞助商之间的重复工作。
包括开发正式安全监测计划在内的安全方法的全球协调，已被提议作为一种改善数据可比性和加速批准的方式。
构建公平创新
未来药物发现工作应将AI和自动化嵌入设计、筛选、站点选择和数据质量中，以缩短周期并减少错误。当前证据表明，AI在加速虚拟筛选和早期发现方面非常有效；然而，其整体影响仍受到训练数据质量、模型可解释性和监管接受度的限制。
可解释和混合AI-实验工作流程正成为最佳实践。包括类器官和MPS在内的人类相关模型必须通过监管资格和共享参考基准进行扩展，以确保其可靠性。基因组学应与伴侣诊断（CDx）和适应性平台试验（APT）配对，为靶点选择和患者富集提供信息。强大的数据基础设施至关重要，包括互操作的FAIR数据集（可查找、可访问、互操作和可重用）、隐私保护链接以及可信的外部和合成对照。
化学、制造和控制（CMC）应通过连续和模块化制造、实时释放、自动质量控制（QC）和"设计中的CMC"进行现代化。应通过基于里程碑的合作、风险共担协议和严格的早期终止治理来调整激励结构。
构建跨越生物学、计算科学、统计学和监管事务的多学科专业知识至关重要。推进公平需要包容性的资格标准、分散和全球分布的试验站点，以及文化和语言适当的参与，确保创新高效、道德地惠及多样化人群，并具有可验证的结果。
通过验证维持进步
由于生物复杂性、模型限制、临床执行风险、严格的安全部门和监管要求以及高资本成本，药物发现仍然具有挑战性。最近文献中的证据表明，改进早期预测模型、整合人类遗传验证以及嵌入适应性、数据驱动策略可以显著减少损耗和成本。
最大的机遇在于加强早期预测信号和改善转化一致性。结合AI、经过验证的人类相关模型（如类器官和MPS）、基因组指导的靶向以及更智能的证据策略（包括CDx、APT和真实世界数据），可以提高成功率并缩短开发时间线。
实现这一目标需要严格的验证、透明的方法、可审计的数据和强大的质量系统。有意义的进展最初将在选定的治疗领域显现，并将随着整个更广泛生态系统中技术能力、组织文化和基础设施的演变而继续扩大。
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