一位医生在治疗可能致命的转移性乳腺肿瘤患者时，若在给药后发现原发肿瘤发生了性质变化——从侵袭性转变为静态，且不再脱落能够定植于身体远端器官的细胞，这将是令人欣喜的结果。事实上，大多数死于乳腺癌和其他形式癌症的患者，都是因为癌症无法控制的扩散所致。
冷泉港实验室（CSHL）的一个研究团队今日发表了一项基于小鼠实验的临床前数据，表明一种针对恶性乳腺肿瘤中新型靶点的药物具有潜力。尽管这项工作尚处于开发的初期阶段，但它令团队负责人David L. Spector博士感到兴奋，因为在人类转移性乳腺癌的小鼠模型中，该药物已"使侵袭性原发肿瘤发生分化，将其从高度增殖状态重定向，并将转移活性降低了70%"。
CSHL的教授兼研究主任Spector正在使用一种不同寻常的药物来针对一种不同寻常的癌症靶点。大多数抗癌药物是针对细胞中蛋白质的化学物质或蛋白质。而在此情况下，靶点和候选药物都是核酸。
该靶点被称为Malat1。它是生物学家称为长非编码RNA（lncRNA）的一类研究不足的核酸的成员。这些RNA分子是从基因组中不"编码"蛋白质的部分复制而来的。Malat1在细胞中的功能尚未确定。但十余年来，与定位于细胞核中的其他长非编码RNA相比，它一直被认为具有特殊性质。
除了特别长的长度外，Malat1还被发现是最丰富的lncRNA之一。正如Spector所观察到的，"细胞需要大量能量来制造这种RNA，因此我们倾向于认为它在做某些重要的事情。"这一论点得到了一系列研究结果的加强，这些结果表明Malat1在某些类型的恶性肿瘤细胞中比平常更为丰富。
在早期的一项研究中，Spector的团队在小鼠中敲除了Malat1基因，令人好奇的是，这些小鼠没有表现出明显的异常，如果Malat1确实具有重要功能，这一事实似乎不太可能。然而，Spector对先前关于RNA在某些癌症中上调的报告很感兴趣。因此，他的团队（由博士后研究员Gayatri Arun领导）开始研究如果将模拟人类转移性乳腺癌的小鼠与缺乏Malat1的小鼠进行杂交，会发生什么。
"我们得到了一个惊人的结果，"Spector说。"通过移除Malat1——这种单一的长非编码RNA——我们对这些小鼠的原发乳腺肿瘤产生了巨大影响。肿瘤呈现出全新的特性。"侵袭性乳腺癌肿瘤发生分化并呈现出囊状特征。它们充满液体，研究团队指出，其中含有包括乳蛋白在内的各种蛋白质，这表明一些肿瘤细胞已经分化。同样重要的是，在这些缺乏Malat1的小鼠中，几乎没有任何转移。
这类基因编辑实验——即敲除基因的实验——不会在人类身上进行。Spector及其同事考虑的问题是如何设计一种药物，以模拟敲除Malat1基因的效果。或许，他们推断，这样的药物可能会产生在敲除小鼠中观察到的一些显著治疗效果。
在与Ionis Pharmaceuticals（加利福尼亚州卡尔斯巴德）的合作中，他们使用了一种ASO——反义寡核苷酸——这是一种通过其互补核苷酸序列设计的核酸，可在精确位置与Malat1 lncRNA结合。ASO-Malat1杂交体刺激一种天然存在的细胞酶，该酶可降解Malat1 lncRNA。
ASO被施用于模拟人类转移性乳腺癌的一系小鼠。尽管这些小鼠具有活跃的Malat1基因，但在用Malat1 ASO治疗的动物中，其RNA被降解。与敲除小鼠一样，侵袭性肿瘤无法茁壮成长，并减少为更像囊肿的低级别肿瘤；转移虽然不像在敲除小鼠中那样完全消除，但也减少了约70%。
"我们对这一结果感到非常高兴和兴奋，"Spector说，"因为它表明这些转移性肿瘤对Malat1有依赖性——没有它它们无法茁壮成长。而且非常重要的是，靶向Malat1不应该对任何正常细胞产生有害影响。"Spector补充说，在这个小鼠模型中，"正常、非癌细胞似乎根本不关心它们是否有Malat1。只有癌细胞似乎需要它。"
该团队进行了额外的实验，从鼠乳腺肿瘤中取样以生成所谓的类器官——在三维培养中生长的细胞球。这些类器官被用来进一步探索Malat1在乳腺癌细胞中的作用。这些由博士后研究员Gayatri Arun和Sarah Diermeier领导的实验表明，Malat1"触及多个节点——决定细胞行为的基因程序。"在Malat1被完全敲除或通过ASO治疗降解的侵袭性癌细胞中，类器官不再高度活跃；它们停止移动并紧密地聚集在一起——这或许表明了靶向Malat1如何降低转移潜能。
该团队正在继续进行实验，研究这种和其他治疗性ASO在人类乳腺癌中的活性，希望将来将研究推进到人类临床试验。
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