科学家报告称，一种新型小分子药物通过阻断已知会触发神经元凋亡的脑内毒性离子流动，在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中成功恢复了脑功能与记忆。研究团队认为该药物或可用于治疗AD及其他神经退行性疾病，如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物工程学教授、该研究共同资深作者Ratnesh Lal博士表示：“这是首款能通过直接阻止离子穿过神经细胞膜泄漏来调节记忆丧失的药物分子。”该研究题为《二苯基吡唑化合物anle138b阻断淀粉样蛋白β通道并挽救淀粉样病理小鼠模型疾病表型》，发表于《EMBO分子医学》。
研究者写道：“阿尔茨海默病是一种最终导致痴呆的破坏性神经退行性疾病，目前尚无有效疗法。本文表明，当在病理发生前或发生后口服给药时，化合物anle138b可恢复阿尔茨海默病小鼠模型的海马体突触可塑性、转录可塑性及空间记忆能力。在机制层面，我们证实anle138b能阻断传导性淀粉样蛋白β（Aβ）孔道的活性，同时不改变膜嵌入Aβ寡聚体的结构。综上，数据表明anle138b是一种治疗AD相关病理的新型有前景化合物，值得进一步研究。”
多项研究已将AD与Aβ和tau蛋白的累积联系起来。一种理论认为，这些蛋白簇会在神经细胞膜上形成孔道，导致离子不受控地进出，从而改变细胞内离子水平并引发神经功能障碍及细胞死亡。
新型药物anle138b可阻断这些孔道阻止离子在神经细胞内外流动。anle138b能附着于Aβ和tau蛋白簇并使这些簇形成的孔道失活。
研究人员向具有阿尔茨海默病类症状遗传倾向的小鼠施用anle138b。这些小鼠出现脑功能异常、记忆受损以及脑内Aβ或tau蛋白水平升高等症状。anle138b治疗使小鼠脑活动恢复正常并改善了学习能力。
该研究由德国神经退行性疾病中心、哥廷根大学医学中心、布伦瑞克工业大学、马克斯·普朗克生物物理化学研究所、哥廷根纳米级显微与脑分子生理学中心以及加利福尼亚大学圣地亚哥分校共同主导。
马克斯·普朗克生物物理化学研究所教授、研究共同资深作者Christian Griesinger博士指出：“该药物口服后可抵达大脑，因此易于给药。我们目前正在开展毒理学研究，以期最终将anle138b应用于人类。”
研究团队强调，由于该药物目前仅在小鼠身上测试，其在人体的效果尚不明确。德国神经退行性疾病中心与哥廷根大学医学中心资深研究员、研究共同资深作者André Fischer博士表示：“需强调的是，现有动物模型均无法完全复现AD患者的症状，因此解读此类数据需谨慎。但本研究证实anle138b具有神经保护潜力。”
当德国合作方将推进神经退行性疾病患者的人体临床研究时，Lal博士在UC San Diego雅各布斯工程学院的研究团队则特别关注将anle138b测试于其他与淀粉样蛋白引发的毒性离子流相关的疾病，包括糖尿病、结核病和某些癌症类型。Lal博士团队已对淀粉样蛋白离子通道及其在这些疾病中的作用进行了深入研究。Lal博士表示：“利用anle138b阻断淀粉样蛋白通道的离子泄漏，可能成为多种疾病的高效疗法。”
Lal博士担任UC San Diego工程医学研究所纳米医学与工程卓越中心联合主任。其研究团队还将利用专利 Pending 的“纳米碗”技术进行药物靶向递送——这种磁导纳米粒子可装载药物和诊断分子，精准输送至体内特定部位并按需释放。后续研究将聚焦于利用这些纳米碗将anle138b递送至大脑及其他受毒性Aβ离子通道影响的病变组织与器官。
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