据估计，美国有2600万人患有糖尿病。糖尿病描述了一系列代谢状况，但最常见的是1型糖尿病和2型糖尿病（T2DM）。1型糖尿病是一种身体破坏胰岛素细胞的疾病，患者需要注射胰岛素来适当控制血糖水平；而2型糖尿病则是身体无法产生足够胰岛素或对胰岛素反应不足，无法维持正常血糖水平。我们的分析将重点放在T2DM上，它占美国所有糖尿病病例的90%至95%。
每年有超过140万40岁以上人群被诊断为糖尿病——几乎全部为T2DM。T2DM的风险因素包括年龄增长、肥胖和缺乏活动。随着婴儿潮一代的老龄化，这些风险因素的普遍性将增加，T2DM的患病率预计也将大幅上升。T2DM给美国医疗系统带来了巨大负担。T2DM患者的死亡风险是同龄非T2DM患者的两倍。疾病控制与预防中心报告称，糖尿病（1型和2型合计）每年给美国经济带来超过1740亿美元的负担（1160亿美元为直接医疗成本，580亿美元来自残疾和生产力损失）。
糖尿病患者的治疗目标是将血糖水平维持在正常或接近正常水平。这对于预防糖尿病并发症至关重要，因为血糖水平升高与视力丧失（视网膜病变）、肾功能衰竭和心血管疾病有关。随着新治疗选项的引入，特别是基于肠促胰岛素的疗法——二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，糖尿病的医疗管理建议已经演变。
肠促胰岛素反应或活性在T2DM成人中降低，导致血糖过量。DPP-4是一种分解肠促胰岛素的酶，通过抑制DPP-4的产生，血液中的肠促胰岛素水平增加，从而减少过量血糖。GLP-1受体激动剂通过与胰腺中发现的GLP-1受体结合，增加细胞内的环磷酸腺苷水平，当血糖浓度升高时，这会导致胰岛素分泌。当血糖浓度下降并接近正常水平时，胰岛素分泌减少。
我们将研究现有糖尿病患者和新诊断患者的用药和处方模式如何演变，特别关注在历史上使用双胍类和/或磺脲类药物的患者中GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的作用。
方法
我们使用2008年至2012年间CVS Caremark药房福利索赔数据进行了3项相关分析，分析对象为获得资助的商业人群。在所有分析中，要求成员至少40岁，并排除使用胰岛素处方的成员，以从样本中消除1型糖尿病患者。我们的第一项分析描述了2008年至2012年间患有普遍性糖尿病的成员。用于此分析的队列包括2008年至2012年间至少有一次糖尿病药物处方填充的所有成员（我们称之为"患病队列"）。
在第二项分析中，我们研究了糖尿病药物新用户成员的用药模式。该队列由2008年至2012年间使用糖尿病药物的成员组成，这些成员在2008年至2012年间首次处方填充前6个月内没有该药物的处方填充记录。为了确定初治状态，我们要求这些成员在首次糖尿病药物填充前连续6个月有资格享受福利（我们称之为"初治队列"）。在第三项分析中，我们描述了DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂作为双胍类和磺脲类药物辅助治疗的使用趋势。为此，我们确定了一个队列，这些成员在2011年至少有一次双胍类或磺脲类药物的处方填充，且当年没有DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂的处方填充。我们要求这些成员从2011年到2012年持续有资格，在2011年年龄超过40岁，并且在2011年首次双胍类/磺脲类药物填充前6个月内没有DPP-4抑制剂和/或GLP-1受体激动剂的处方填充。我们确定了2011年队列中使用双胍类和磺脲类药物并在2012年添加（或转换为）DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂的成员。从磺脲类药物转换为GLP-1受体激动剂和/或DPP-4抑制剂被定义为在首次GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂填充前最后一次磺脲类药物填充，允许7天的重叠期。我们称此为"采用队列"。
在这些分析中，成本被定义为通过合并支付方和成员部分的健康计划允许费用而产生的药物总支付费用。我们的统计分析使用SAS 9.1（SAS研究所，北卡罗来纳州凯里）进行。
结果
在40岁及以上的计划成员中，我们发现9.6%使用糖尿病药物，平均每年有1.2%在我们的5年观察期内开始糖尿病治疗。2008年至2012年间，糖尿病药物使用的患病率增加了1.4个百分点，从8.7%增至10.1%。2008年至2012年间糖尿病药物使用的发病率变化不大，一直在1.0%至1.3%之间波动。我们的患病队列的平均年龄为62.2岁（标准差[SD]：11.8岁），49.1%为男性。我们的初治队列成员比患病队列中的成员年轻，平均年龄为58.6岁（SD 11.1），52.3%为男性。
在表1中，我们描述了患病队列的用药趋势。2008年至2012年间，双胍类单药治疗或联合治疗的使用率增加了5.3个百分点，从46.1%增至51.4%。同期，磺脲类单药治疗或联合治疗的使用率下降了3.9个百分点，从27.7%降至23.8%。DPP-4抑制剂单药治疗或联合治疗的使用率从2008年的8.3%增至2012年的14.2%，而GLP-1受体激动剂的使用率增加了1.0个百分点，从2008年的3.5%增至2012年的4.5%。
在表2中，我们详细描述了2008年至2012年间糖尿病患者药物治疗成本的观察趋势。2008年至2012年间，为T2DM患者提供药物治疗的年平均成本从667美元增加到741美元（11.1%）。在此期间，最常用于T2DM的那些药物——双胍类、磺脲类及其组合——的成本下降了超过33%，这归因于这些药物类别的仿制药配发率超过96%。相反，T2DM患者护理成本的增加是由较少处方的药物类别年用药成本增加所驱动的：DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰淀素类似物和美格列奈类药物。其中，只有DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的使用率超过2%，2008年至2012年间DPP-4抑制剂的成本增加了44%，GLP-1受体激动剂的成本增加了75%。
2008年至2012年间，大约85%至90%的糖尿病药物初治者开始单药治疗。最常见的是，这些糖尿病患者开始使用双胍类单药治疗（占研究期间使用者的63.8%）。对于双胍类药物，单药治疗的使用率从2008年的55.5%增至2012年的67.0%。同期，磺脲类单药治疗的使用率从14.2%降至10.8%。在研究期间，9.9%至14.7%的糖尿病治疗初治者开始使用超过1种药物，最常见的是磺脲类和双胍类的组合，或磺脲类、双胍类和至少1种其他药物的组合。
在我们的采用队列中，我们研究了2011年未使用过这些药物的人群中添加DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂的情况。在图2中，为清晰起见，我们将图缩放为代表1000名T2DM患者的假设队列。2012年，1000名假设队列成员中的570名（57%）使用双胍类药物，130名（13%）使用磺脲类药物，300名（30%）同时使用两者。2011年未使用DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗的人中，不到1%在2012年改为将这些药物之一作为主要治疗。在使用双胍类单药治疗的人群中，5.4%在2012年添加了DPP-4抑制剂，1.6%添加了GLP-1受体激动剂。对于使用磺脲类单药治疗的人，6.0%添加了DPP-4抑制剂，1.2%添加了GLP-1受体激动剂。在2012年使用双胍类或磺脲类组合的300名（30%）人中，28名（该亚组成员的9.3%）添加了DPP-4抑制剂，8名（该亚组的1.9%）添加了GLP-1受体激动剂，不到1名（该亚组的0.3%）同时添加了两者。在这个亚组中，还有5名成员（不到1.3%）将他们的磺脲类药物替换为DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂或两者。值得注意的是，在我们1000名假设队列成员中，914名仅继续使用双胍类、磺脲类或这两种药物的组合——不到95名（或不到9.5%）未使用过DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂的患者在该年内开始使用这些药物之一进行治疗。
新药和管道疗法的影响
在这些分析中，我们发现40岁以上计划成员中糖尿病药物使用的患病率为9.6%，每年另有1.2%开始使用糖尿病药物治疗。至少70%的这些成员使用双胍类、磺脲类或包含这些药物的组合。我们估计，2012年这些成员的药物年费用为741美元，尽管双胍类和磺脲类药物成本降低，但自2008年以来，这一数字一直以平均每年2.7%的速度增长。
新的基于肠促胰岛素的疗法——DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂——代表了增强T2DM患者一线疗法的重要选择。在这些药物可用之前，T2DM的一线和二线治疗选择主要是双胍类、磺脲类、基础胰岛素和噻唑烷二酮类。5这些新疗法被认为提供与传统疗法相当的血糖管理，但副作用更少，包括低血糖、体重增加和水肿。6,7肠促胰岛素模拟物还据报道能改善β细胞功能并降低心血管风险因素。8,9临床内分泌学家协会/美国内分泌学院和美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会的最新指南支持基于肠促胰岛素的疗法作为基本治疗选择，建议DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂对正在使用其他降糖药物的T2DM患者以及初治患者有帮助。指南还建议GLP-1受体激动剂优于DPP-4抑制剂，因为它们对糖化血红蛋白（A1C）水平有更显著的影响。7,10据报道，GLP-1受体激动剂的额外好处是对糖尿病患者有适度的体重减轻效果。7-10
然而，需要注意的是，基于肠促胰岛素的疗法存在显著的不足。GLP-1受体激动剂需要皮下给药，这对老年糖尿病患者可能是一个挑战。还存在一个担忧，即使用GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂治疗的人群与胰腺炎和胰腺癌之间可能存在联系。8,9,11还必须认识到，肠促胰岛素疗法增强的疗效伴随着更高的财务成本。尽管双胍类和磺脲类药物成本下降，但糖尿病患者的药物治疗成本自2008年以来一直在上升。这主要是由于采用了比这些一线疗法成本更高的基于肠促胰岛素的疗法。我们估计，2012年基于肠促胰岛素的药物为每位使用者每年为T2DM患者的治疗成本增加了282美元。将这一数据外推到美国T2DM患者的总人口，这代表了美国医疗系统66亿美元的年度负担。鉴于这些药物使用增加的趋势，预计在未来几年内，经济负担将每年增加超过29亿美元。然而，至少部分增加的药物成本可能会被从改善血糖控制和减少副作用中受益的糖尿病患者的医疗支出降低所抵消。制药制造商继续大量投资于基于肠促胰岛素的疗法的开发。2013年，3种新药物获得美国市场批准：武田制药的Nesina（alogliptin）、Kazano（alogliptin/metformin）和Oseni（alogliptin/pioglitazone）。12,13 Alogliptin是这些药物中的活性成分，是一种新的DPP-4抑制剂。13美国食品药品监督管理局还有一些新的基于肠促胰岛素的疗法正在等待批准或处于美国的3期临床试验中。
我们分析的一个限制是我们排除了使用胰岛素的成员。我们认识到这从我们的分析中排除了相当大一部分人群。然而，我们认为非常重要的是从我们的分析中排除1型糖尿病患者或其他非2型条件，这些条件会降低我们对T2DM患者结果的适用性。这种方法很可能导致对糖尿病药物使用绝对患病率和发病率的略微低估（我们怀疑我们的患病率估计最多比真实患病率低1.5个百分点，发病率估计最多比真实发病率低0.2个百分点）。然而，药物之间的比较仅在胰岛素使用与某种药物相关性更强的程度上受到影响。由于没有理由期望这种情况发生，这些比较可能是无偏的。
基于肠促胰岛素的疗法已被证明对对双胍类和磺脲类一线治疗无反应的T2DM患者有效。随着T2DM医疗疗法的进步，推荐治疗方案的复杂性也在增加。基于肠促胰岛素的疗法的角色可能会演变，并继续挑战在管理T2DM患者时权衡有效性和成本的处方集管理者和支付方。
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