一项新研究描述了一种基因疗法策略，该策略利用大脑自身的胶状淋巴运输系统将工程化病毒载体分布到全脑。这种方法解决了神经医学中的两大挑战——触及血脑屏障后的治疗靶点并限制身体其他部位的不良影响——并可能为多发性硬化症、亨廷顿病和罕见儿童白质疾病等疾病开辟新的治疗方法。
该平台将特别设计的腺相关病毒(AAVs)与利用大脑天然流体运输通路的递送策略相结合。这些创新使研究人员能够将治疗基因广泛递送到全脑，优先靶向人类胶质细胞，同时最大限度地减少对其他细胞类型和器官的暴露。
"向大脑递送基因疗法一直面临两大主要障碍，"罗切斯特大学转化神经医学中心联合主任、该研究的主要作者史蒂夫·戈德曼医学博士说道，这项研究发表在《自然·生物技术》期刊上。
"你需要一种选择性和高效地将疗法送入大脑的方法，并且一旦到达那里，你还需要能够将这些疗法递送到正确细胞的载体。这项工作同时解决了这两个挑战。"
胶质细胞研究的长期聚焦
戈德曼将其职业生涯的大部分时间用于增进对胶质细胞的理解——这些神经系统的支持细胞有助于维持大脑功能、产生髓鞘并调节神经元健康。他的实验室一直是开发人类胶质前体细胞模型和研究胶质功能障碍如何导致神经系统疾病的先驱。
这项工作帮助科学家重新思考传统上被视为仅由神经元引起的疾病，证明胶质细胞可以在疾病进展和恢复中发挥核心作用。
例如，在亨廷顿病中，戈德曼的团队发现健康的胶质前体细胞可以在大脑中取代并替换病变细胞，凸显了靶向胶质细胞的治疗潜力。
"在过去十年中，我们了解到许多神经系统疾病涉及胶质功能障碍作为疾病的主要驱动因素，"戈德曼说。"这一认识迫切需要能够安全有效地将疗法递送到全脑这些细胞的工具。"
针对人类胶质细胞的病毒工程
为了开发这些工具，研究人员设计了一个改良的AAV5病毒载体库。每个载体都对其外层蛋白壳（即衣壳）进行了微小改动，而衣壳决定了病毒可以感染的细胞类型。然后，研究团队在脑部移植了人类胶质前体细胞的小鼠中筛选这些载体。
利用基因追踪系统，研究人员识别出在活体大脑环境中最能有效感染人类胶质细胞的病毒变体。
"人类细胞显示的分子特征与小鼠细胞不同，细胞在大脑中的行为也与在培养皿中不同，"戈德曼说。"通过在生物学相关条件下选择载体，我们能够识别出对人类胶质细胞具有强烈偏好的候选者。"
由此产生的载体优先靶向人类胶质前体细胞及其后代，包括星形胶质细胞和少突胶质细胞，同时对周围组织的感染有限。
通过胶状淋巴系统重新思考药物递送
开发合适的载体仅解决了问题的一半。研究团队还需要一种更好的方法将这些载体分布到全脑。为此，他们转向了胶状淋巴系统——一个充满液体的通路网络，通过大脑循环脑脊液以清除代谢废物。
该系统最初由罗切斯特大学医学中心神经科学家梅肯·内德高德医学博士描述，她与戈德曼团队合作设计了一种策略，利用胶状淋巴通路进行病毒递送。
研究人员将工程化AAVs递送到大脑底部充满液体的脑池（cisterna magna），同时使用高渗治疗增强液体摄入胶状淋巴网络。这种方法使载体能够广泛扩散到脑组织中，同时很大程度上绕过了血脑屏障。
由于载体集中在大脑中，该策略也减少了对肝脏等周围器官的暴露，而肝脏是传统全身基因疗法中常见的毒性来源。
"胶状淋巴系统正在改变我们思考大脑药物递送的方式，"戈德曼说。"与其试图从血液中强行让疗法穿过血脑屏障，我们可以利用大脑自身的运输通路更有效地将它们分发到需要的地方。"
神经系统疾病的潜在应用
研究人员认为，该平台可能对影响胶质细胞的疾病特别有价值，尤其是大脑白质疾病。最直接的目标包括儿童溶酶体贮积症和其他胶质细胞缺乏关键酶的遗传疾病。
"这些疾病的生物学靶点定义明确，"戈德曼说。"如果你能将校正基因广泛递送到全脑，就有真正的机会改变疾病进程。"
该方法未来也可能支持多发性硬化症、与年龄相关的白质损失和亨廷顿病，以及其他胶质功能障碍导致疾病进展的神经退行性疾病的治疗。
展望未来
该研究不仅为向大脑胶质细胞递送基因疗法建立了框架，还为发现和优化针对特定细胞类型的新型载体提供了基础。戈德曼团队已经在探索使用人工智能来设计具有所需靶向特性的病毒衣壳，这可能会加速下一代基因疗法的开发。
"我们设想一个未来，载体可以为特定疾病和特定细胞群体而设计，"戈德曼说。"这项研究表明，通过将靶向载体工程与胶状淋巴递送相结合，我们可以开始构建那个未来。"
【全文结束】