麦克马斯特大学的研究人员已确定了一种名为manikomycin的新型抗生素候选物，该候选物攻击危险的革兰氏阴性菌（包括沙门氏菌、大肠杆菌和克雷伯氏菌）中一个先前未知的核糖体靶点。
加拿大安大略省哈密尔顿市的麦克马斯特大学研究人员发现了一种新型抗生素候选物，它通过利用细菌核糖体中一个先前未知的弱点，能够杀死一些世界上最危险的耐药细菌。
这种名为manikomycin的化合物是由Gerry Wright教授领导的团队发现的，已显示出对包括沙门氏菌、大肠杆菌和克雷伯氏菌在内的优先病原体的早期活性。这些细菌之所以备受关注，是因为它们可引起严重感染，并且在某些情况下已经对多种现有抗生素产生了耐药性。
与目前临床使用的抗生素不同，manikomycin通过阻断核糖体的出口位点发挥作用，核糖体是每个细菌细胞内部的蛋白质生产机器。核糖体对生命至关重要，因为它将遗传指令转化为蛋白质，而细菌需要这些蛋白质来生长、分裂和存活。通过阻断新合成蛋白质必须通过的出口通道，manikomycin似乎在关键点上停止了这一过程。
这一发现标志着Wright实验室在短短一年多的时间里发现了第四种抗生素候选物。这一发现凸显了一条有希望的抗生素发现路线，尤其是在抗微生物药物耐药性继续威胁现代医学的时期。
麦克马斯特传染病研究所成员Wright表示："目前在诊所中开处的抗生素中，没有一种能像manikomycin那样发挥作用。"
"无论是阿奇霉素还是四环素——没有一种。因此，我们不仅找到了一种全新的药物候选物，还确定了细菌中一个全新的靶点，这个靶点可能会被其他新型药物所利用，"他说。
这一靶点之所以特别引人关注，是因为许多现有抗生素作用于同一组有限的细菌弱点。作为回应，细菌已经进化出广泛的防御机制，包括排出药物的分子泵、修饰或破坏药物的酶以及改变药物结合位点的突变。Wright表示，manikomycin的作用机制之所以不同，是因为它攻击的是核糖体的一部分，而这一部分没有经历过同样长期的抗生素压力。
麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系教授Wright说："即使是针对这些旧靶点新发现的药物，也可能迅速面临耐药性。"
"但是，在医学史上，我们对这个特定靶点完全没有施加过选择压力，因此细菌对manikomycin没有现有的耐药机制，"他补充道。
Wright将核糖体比作工厂装配线。在这个类比中，完成的组件必须在下一个项目推进之前从生产线上移走。Manikomycin阻断了这条生产线的末端，导致整个装配过程堵塞并停止。没有能力产生功能性蛋白质，细菌将无法存活。
manikomycin的发现建立在75多年前开始的研究基础上，当时科学家首次发现土壤细菌龟裂链霉菌（S. rimosus）产生土霉素。土霉素成为帮助建立现代抗生素时代的重要抗生素之一，与其他在二十世纪中叶分离的天然产物一起。
然而，自那以后，S. rimosus及相关细菌已被许多研究人员认为是新型抗生素的枯竭来源。数十年来，制药研究越来越多地远离这些熟悉的生物体，因为许多筛选活动反复重新发现了已知化合物，而不是临床上有用的新型分子。
Wright表示："科学界普遍认为这些细菌已经被完全开采干涸——我们已经找到了所有可以找到的东西。我们的实验室发现情况并非如此。"
Wright的团队与芝加哥伊利诺伊大学和德国汉堡大学的研究人员合作，使用了一种称为分馏的先进实验室技术，在S. rimosus产生的化学混合物中更深入地进行搜索。分馏使科学家能够将复杂混合物分离成较小的化学组分，以便单独检测和评估稀有分子。
通过过滤出土霉素和其他丰富化合物，研究人员能够识别出尽管经过数十年研究仍保持隐藏的稀有分子。这种方法使他们能够超越先前掩盖潜在有价值抗生素候选物的主导化学信号。
Wright实验室的研究员、该研究的第一作者Manpreet Kaur博士表示："通过分馏，可能仍有大量东西有待发现。"
"重新审视即使是像链霉菌这样研究充分的细菌的提取物，未来也可能导致类似的发现，"她说。
该团队现已开始将manikomycin推向临床开发。早期研究表明，这种抗生素候选物对人类细胞无毒，并且在受控的实验室感染模型中表现良好。这些发现代表了重要的早期里程碑，尽管在该化合物能够在人体试验中进行评估之前，还需要进一步的开发。
研究人员还在努力优化药物的体内停留时间，即它在体内保持活性的时间。这是一个重要的药理学特性，因为抗生素必须在足够长的时间内以足够的浓度持续存在，才能在不产生不可接受的毒性的情况下抑制或消除感染。
该团队已经生产了60种manikomycin的衍生物，并计划选择最有前景的版本进行进一步开发。这种化学修饰是抗生素优化的标准步骤，研究人员寻求提高效力、稳定性、安全性、组织分布和活性谱。
Wright表示："我们对这种分子的潜力感到兴奋。"
"有一条清晰的前进道路，我们甚至可能能够扩大其活性谱，使其最终影响更多的细菌。"
这一发现表明，长期研究的抗生素产生细菌可能仍包含被忽视的化学多样性。它还提供了证据，表明细菌核糖体仍然持有未被充分探索的靶点，尽管它在抗生素治疗中发挥了半个多世纪的核心作用。
如果manikomycin或相关分子能够通过进一步的临床前和临床开发，这项工作可能会开辟一条通向独特抗生素类别的途径，尤其是在新型抗菌策略急需的时期。
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