近期发表在《分子精神病学》期刊的一项研究表明，结合无创脑扫描与计算机建模的方法可成功测量痴呆症药物在活体患者大脑中与特定受体的相互作用。研究指出，该技术有望取代用于确认新疗法在大脑中效果的侵入性操作，为加速阿尔茨海默病新疗法的测试与开发提供实用途径。
研究作者、剑桥大学认知神经病学教授詹姆斯·罗（James Rowe）解释道：“要推进阿尔茨海默病新疗法研发，我们需要具备与动物模型同等细节洞察力的检测工具，以便观察活体人脑的变化。”
传统上，医学研究人员依赖动物模型或尸检组织来理解药物对脑细胞的影响。由于血脑屏障的保护作用及颅骨的坚硬结构，直接在活体人脑上进行测试往往不切实际。这种解剖学现实为验证新实验药物是否真正抵达目标部位设置了重大障碍。科学家开展此项研究旨在测试能否在无需血液检测、活检或注射的情况下，从体外测量药物的确切作用机制。他们选择已知的阿尔茨海默病药物美金刚作为观测对象，以验证无创方法能否精准捕捉其运作方式。
美金刚通常用于治疗中重度阿尔茨海默病。科学家重点关注N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体——这是脑细胞上管理记忆与学习的特定结合位点。在健康大脑中，这些受体受镁离子严格调控，后者充当生物阻断剂防止过量钙离子涌入损伤细胞。阿尔茨海默病中，这种天然阻断机制常失效，导致钙离子超载干扰脑功能并加剧认知衰退。美金刚通过恢复该阻断机制保护细胞免受钙超载。
为观测这些微观作用，科学家采用脑磁图技术。这是一种高灵敏度神经影像方法，通过记录脑内自然电流产生的微弱磁场来绘制脑活动图谱。研究人员将此无创扫描与高级计算机模型结合，后者通过数学模拟脑细胞网络的复杂电行为。
罗表示：“我们提出，结合脑磁图与个体患者大脑的详细计算模型可实现这一目标。鉴于美金刚的药理机制及其在阿尔茨海默病中的临床效益已广为人知，我们将其作为研究痴呆症患者的方法测试案例。”
科学家进行了两项独立实验验证该方法。第一项实验招募19名神经健康成年人，他们在间隔两周的两次脑扫描中分别服用10毫克美金刚或安慰剂。扫描期间，参与者被动聆听以半秒间隔重复的音频音调（偶尔变化音高），通过多个五分钟区块建立可预测节奏。这种重复听觉程序触发特定脑反应——失匹配负波。
失匹配负波是对打破既定模式的意外声音产生的自动神经反应，其功能高度依赖健康的NMDA受体处理新听觉信息。科学家发现美金刚成功增强了NMDA受体的阻断效果，完全符合药物设计预期。高级计算机模型仅通过分析音频任务中的磁场变化就精准检测到这一微观改变，为数学模型能准确追踪活体人脑药物效应提供了有力证据。安全脑扫描与定制化计算机建模的结合使研究人员得以在无侵入性操作下确认药物机制。
第二项实验追踪42名经淀粉样蛋白阳性检测确诊为轻度认知障碍或阿尔茨海默病的患者。研究人员在研究初期通过相同听觉任务测量其脑活动，并对其中30人约16个月后进行随访扫描以观察脑部变化。科学家观察到，与健康成年人相比，阿尔茨海默病患者的脑对意外声音的自动反应显著减弱，且该电反应随疾病自然进展在16个月内进一步衰退。
该神经反应在简易精神状态检查（用于测量认知障碍的标准问卷）得分较低的患者中更弱，低分表明痴呆症状更严重。通过计算机模型，科学家发现阿尔茨海默病患者的NMDA受体天然阻断效果明显降低，且随患者认知评分下降及两次扫描间隔时间推移而恶化。这些发现证实阿尔茨海默病与美金刚对大脑具有相反作用效应。
罗向PsyPost表示：“安全无创的脑磁图扫描结合每位患者大脑的生物物理模型，成功展示了药物的正确作用机制。这为探索新药潜力铺平道路。本研究的关键在于仅通过脑部‘外部’扫描即可非侵入式检测活体人脑工作机制，无需采血、活检或注射。”
科学家强调，痴呆症是一种可治疗的疾病，如同癌症或糖尿病。持续研究终将产出更新更好的疗法，而此类脑扫描工具将加速识别有效疗法的进程。
但该研究存在若干局限性。计算机模型仅聚焦两个特定脑区以控制数学复杂度，尽管脑对声音的响应涉及更广泛网络。纳入全网络会使计算机模拟过于复杂而难以高效运行。
未来研究中，科学家计划用此方法测试更新实验药物的疗效，期望该扫描技术能快速确认新药是否成功作用于大脑靶点。
罗表示：“我们的方法可判断新药是否值得投入更多时间与资源，或应搁置以便研究人员聚焦其他选项。这意味着我们能降低测试新药的时间、风险与成本。这是团队协作——患者、医生和研究人员共同努力。”
该研究《阿尔茨海默病与美金刚对NMDA受体阻断的影响：脑磁图提供的无创活体洞察》由朱丽叶·H·兰斯克、阿米尔侯赛因·贾法里安、劳拉·E·休斯、梅莱克·卡拉达格、埃切·科卡贡库、马修·A·劳斯、娜塔莉·E·亚当斯、米歇尔·尼森斯、凡妮莎·雷蒙特、马克·伍尔里奇、克里什·D·辛格、理查德·N·亨森及詹姆斯·B·罗共同完成。
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