Orforglipron是一种新型口服非肽类GLP-1受体激动剂（RA），一项三期随机对照试验显示，与口服司美格鲁肽相比，在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，orforglipron能更显著地降低糖化血红蛋白（A1c）并实现更明显的体重减轻。
“非劣效性的主要目标已达到，两种剂量的orforglipron均显示出对两种剂量司美格鲁肽的优越性，”主要作者、达拉斯糖尿病研究中心（Medical City）主任、德克萨斯大学西南医学中心临床医学教授Julio Rosenstock博士及其同事在研究中报告，该研究在线发表于《柳叶刀》。“ACHIEVE-3是首个直接比较两种口服GLP-1受体激动剂在随机对照试验中疗效与安全性的研究。”
正如《Medscape医学新闻》此前报道，先前一项针对饮食和运动控制不佳的早期2型糖尿病患者的三期研究（ACHIEVE-1）发现，在40周时，orforglipron单药治疗与安慰剂相比降低了A1c。
口服制剂
作者解释道，大多数GLP-1 RA是基于肽的，分子量大，需要通过皮下注射给药以实现吸收、避免胃肠道蛋白水解降解，并减少首过代谢的影响。然而，有些患者不愿使用注射剂，这可能会“延迟及时的治疗启动和强化”。口服司美格鲁肽是目前唯一可用的口服制剂，是一种基于肽的GLP-1 RA，与吸收增强剂共同配制，导致生物利用度低；必须在空腹条件下给药才能达到治疗浓度。
相比之下，Orforglipron是一种非肽（小分子）部分GLP-1 RA，其药代动力学特性允许每日一次给药，且不受饮食限制。
目前的52周ACHIEVE-3试验是一项头对头比较两种口服GLP-1药物疗效和安全性的研究。
研究人员比较了orforglipron与司美格鲁肽在1698名二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中的效果。参与者的平均年龄为53.9岁，平均BMI为35.1，平均A1c为8.3%。
参与者被随机分配接受orforglipron 12 mg或36 mg（分别n = 424和423）或司美格鲁肽7 mg或14 mg（分别n = 426和425）。主要目标是评估orforglipron的非劣效性，通过比较两种较高剂量方案之间以及两种较低剂量方案之间。
新的治疗选择？
研究人员发现，两种剂量的orforglipron均优于两种剂量的司美格鲁肽：orforglipron 12 mg组与司美格鲁肽7 mg组的平均A1c较基线变化分别为-1.71%和-1.23%。orforglipron 36 mg组与司美格鲁肽14 mg组的变化幅度也更大（分别为-1.91%和-1.47%）。
两种较低剂量方案的估计治疗差异为-0.48%（95% CI，-0.65至-0.31），两种较高剂量方案的orforglipron为-0.44%（95% CI，-0.62至-0.26）（所有P < .0001）。
两个orforglipron组的参与者从第4周开始到第52周均显示出体重的显著降低。Orforglipron治疗在体重减轻方面优于司美格鲁肽：orforglipron 12 mg vs 司美格鲁肽7 mg的估计治疗差异为-2.3%（-3.2至-1.3）；orforglipron 36 mg vs 司美格鲁肽7 mg为-4.3%（-5.3至-3.3）；orforglipron 36 mg vs 司美格鲁肽14 mg为-2.8%（-3.9至-1.9）（所有P < .0001）。
最常见的不良事件是胃肠道事件，分别影响了59%和58%接受orforglipron 12 mg和36 mg的参与者，而接受司美格鲁肽7 mg和14 mg的参与者中分别为37%和45%。大多数事件“严重程度为轻度至中度”，但orforglipron组中有9%-10%的参与者因不良事件停止研究治疗，而司美格鲁肽组为4%-5%。
作者指出的局限性包括开放标签设计，以及自我报告的胃肠道不良事件可能构成“潜在的偏倚来源”。尽管如此，他们得出结论，orforglipron代表了考虑启动GLP-1 RA治疗且“可能更喜欢皮下给药替代方案”的2型糖尿病患者的一个“潜在新治疗选择”。
疗效与耐受性
德国波鸿鲁尔大学约瑟夫医院糖尿病科临床研究主任Michael Nauck博士对《Medscape医学新闻》评论说，这项研究“很重要”，因为它允许比较“设计用于口服给药的竞争性GLP-1 RA在疗效和耐受性方面的差异”。Nauck是随附社论的合著者，他认为orforglipron与司美格鲁肽之间的差异——即更好的疗效但更高的胃肠道不良事件风险——表明“对于那些需要显著改善血糖控制的患者，与优先考虑良好耐受性的患者，可能使用有所不同”。
加拿大西奈山医院Lunenfeld Tanenbaum研究所高级研究员Daniel Drucker博士也对《Medscape医学新闻》评论说：“人们对orforglipron的兴趣日益增长，这是一种用于2型糖尿病和肥胖症的研究药物，可能成为GLP-1药物类别中首个获批的小分子。”Drucker是多伦多大学医学系内分泌科教授、Banting和Best糖尿病中心-Novonordisk肠促胰素生物学主席，他期待着“ACHIEVE和ATTAIN研究orforglipron的三期数据整体。希望这将成为2型糖尿病和/或肥胖症患者的一种新的、可负担且方便的选择。”
该研究由礼来公司资助。Rosenstock曾担任科学顾问委员会成员，并从Amgen、Applied Therapeutics、Biomea Fusion、勃林格殷格翰、Corcept、Eccogene、礼来、诺和诺德、Oramed Pharmaceuticals、再生元、Regor、赛诺菲、Scholar Rock、Structure Therapeutics和Terns Pharmaceuticals获得酬金或咨询费，并获得了来自Amgen、Applied Therapeutics、Biomea Fusion、勃林格殷格翰、Corcept、礼来、Hanmi Pharmaceutical、默克、诺和诺德、Oramed Pharmaceuticals、辉瑞、再生元、Regor、赛诺菲、Structure Therapeutics和Terns Pharmaceuticals的资助和研究支持。其他作者的披露信息列于原始论文中。
Nauck曾担任勃林格殷格翰、礼来、美敦力、默克雪兰诺、诺和诺德、辉瑞、Regor、太阳制药和Structure Therapeutics（Gasherbrum）的顾问委员会成员或咨询；曾担任阿斯利康、礼来、Medscape、Medical Learning Institute、诺和诺德、赛诺菲和太阳制药的演讲局成员；获得了礼来和诺和诺德的会议/旅行支持；并担任Inventiva的数据监测和安全委员会成员。其合著者的披露信息列于原始论文中。
Drucker在过去12个月内获得了来自Amgen、Alnylam、阿斯利康、Crinetics、礼来、General Medicines Inc、Kallyope、Metsera、辉瑞、Protagonist Therapeutics Inc和赛诺菲的咨询费，以及来自诺和诺德和礼来的演讲费。西奈山医院获得了来自Amgen、礼来和Zealand Pharmaceuticals的研究者发起的资助，用于支持Drucker实验室的临床前研究。
Batya Swift Yasgur, MA, LSW，是一名自由撰稿人，在新泽西州蒂内克拥有咨询业务。她是包括Medscape和WebMD在内的众多医学出版物的定期撰稿人，并撰写了多本面向消费者的健康书籍，以及《Behind the Burqa: Our Lives in Afghanistan and How We Escaped to Freedom》（两位勇敢的阿富汗姐妹向她讲述故事的回忆录）。
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