研究背景
本研究之前的证据
抗菌素耐药性(AMR)是日益严重的全球公共卫生威胁。世界卫生组织(WHO)已指出多个地区在监测和数据可用性方面存在差距。大洋洲，特别是太平洋岛国和地区(PICTs)，仍是AMR证据有限的地区。研究使用两个领域的搜索词在PubMed中进行检索（截至2026年1月）：(1) AMR结果（如"抗菌素耐药性"、"药物耐药性"、"抗菌素敏感性测试"、"抗菌谱"），(2) 西太平洋/太平洋岛屿国家和地区的标识符。PICTs中的监测研究通常持续时间短（一般不超过5年），且涵盖的细菌种类和抗菌药物有限。
在PICTs中，AMR耐药趋势在75篇文章中有描述。巴布亚新几内亚是最常被调查的地区（34篇文章），但所有这些报告都只关注单一病原体。斐济贡献了14项研究，包括四项多病原体报告：一项涵盖15种病原体历时四年（2019-2022年），两项关注肠杆菌科（2-3年），一项调查肠杆菌科、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌（2年）。在新喀里多尼亚，八项研究报告了AMR率，每项仅限于单一细菌种类。库克群岛、基里巴斯、萨摩亚和汤加的一项为期五年的监测报告显示了四种细菌种类（金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）的情况。其他领土仅贡献一到两项研究，通常只描述单一物种的耐药趋势。此外，世界卫生组织发布了四份关于淋病奈瑟菌的多国监测报告，每份报告跨度为一至两年。总体而言，岛屿大洋洲的AMR数据缺乏问题依然存在。在太平洋岛国和地区(PICTs)中，没有发现涵盖广泛细菌种类和广泛抗生素的长期监测。此外，2023年只有两个PICTs（巴布亚新几内亚和斐济）向WHO全球抗菌素耐药性和使用监测系统(GLASS)报告了AMR数据，而新喀里多尼亚并不在其中。
本研究的新增价值
本工作分析了20年间（2005-2024年）22种细菌种类和28种抗菌药物的157种病原体-药物组合。这是PICTs中第一项将如此持续时间与如此广泛的细菌病原体相结合的研究，提供了用于识别关键AMR威胁的长期实验室监测。抗菌素敏感性测试(AST)使用欧洲抗菌素敏感性测试委员会(EUCAST)指南，在新喀里多尼亚主要医院——地区医院中心进行。监测包括111,022个临床分离株。描述了耐药趋势，并使用逻辑模型分析了时间变化。记录了主要区域威胁和事件，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌在太平洋地区的克隆传播引起的暴发，以及从2007年开始的超广谱β-内酰胺酶产肠杆菌科细菌(ESBL-E)和从2013年开始的产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的出现。总体而言，多重耐药(MDR)占分离株的11%，在根据国际定义可分类的分离株中，可能广泛耐药表型占0.6%。
所有可用证据的启示
长期、多病原体监测提供了可操作的证据，以指导抗菌素管理。它可以捕捉耐药性的出现和下降，以及克隆传播。由于太平洋领土紧密相连，新喀里多尼亚检测到的耐药克隆也在其他地区传播，患者转移到澳大利亚可促进跨境传播。因此，全面的本地监测和在PICTs中报告AMR趋势至关重要。该地区需要持续、标准化的监测，以加强证据基础，实现区域比较，并预测多重耐药病原体的引入和传播，特别是在医院环境中。
摘要
背景
抗菌素耐药性(AMR)问题已在新喀里多尼亚出现，特别是涉及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CR-AB)。然而，仍需全面了解以指导抗菌素管理。
方法
在新喀里多尼亚主要医院——地区医院中心，对2005-2024年期间的抗菌素敏感性测试结果进行了为期20年的前瞻性收集。该监测涵盖了22种不同病原体和28种抗菌药物，包括157种病原体-药物组合。使用逻辑模型分析了随时间变化的耐药率。重点关注高优先级病原体，包括MRSA、CR-AB、耐万古霉素粪肠球菌、耐头孢他啶铜绿假单胞菌、超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌(ESBL-E)和产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌(CPE)。还识别并表征了多重耐药(MDR)和可能广泛耐药(pXDR)分离株。
结果
在111,022个纳入的分离株中，观察到耐药性的出现，特别是对青霉素类、第三代头孢菌素、四环素和夫西地酸的耐药性。描述了随时间变化的耐药趋势，以及MRSA和CR-AB的暴发，以及ESBL-E和CPE的出现，分别占59,954个肠杆菌科分离株的3.7%95%CI:3.5-3.8和0.1%95%CI:0.1-0.2。总体而言，11%[95%CI:10.8-11.1]为MDR，0.6%[95%CI:0.5-0.6]为pXDR。
解释
通过趋势分析，该监测凸显了多种细菌病原体中AMR的出现和下降，有助于确定哪些抗生素可能仍适合作为一线选项，并解决了太平洋岛屿环境中数据缺乏的问题。
资金
本工作获得了Pierre Ledoux Jeunesse Internationale奖学金(Fondation de France)和巴黎巴斯德研究所的资金支持。
关键词
抗菌素耐药性；监测；时间趋势；新喀里多尼亚
引言
抗菌素耐药性(AMR)是医疗领域日益紧迫的问题。据估计，到2050年，全球将有191万人[95%CI:156-226万]直接死于AMR，总死亡人数可能达到822万[95%CI:685-965万]。2021年，AMR已导致471万人[95%CI:423-519万]死亡，其中包括114万[95%CI:100-128万]直接归因于AMR的死亡。在全球最致命的病原体-药物组合中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌在2021年导致的死亡人数最多。这些组合在大洋洲也是AMR相关死亡的主要原因，2021年每10万人中有12.4人[95%CI:10.8-13.9]死于AMR，预计到2050年将上升至每10万人20.3人[95%CI:16.4-24.5]。
这些死亡源于治疗终点的出现，使得某些细菌感染难以甚至无法治疗。世界卫生组织(WHO)已确定了几种病原体-药物耐药组合，这些组合大多涉及这些治疗终点，显著增加了AMR负担，因此在AMR监测和控制策略中是研究的优先事项。在关键优先组中包括耐碳青霉烯类肠杆菌科、耐第三代头孢菌素肠杆菌科和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌。
全球AMR危机主要是数十年抗生素使用、滥用和过度使用的后果，导致对抗生素有强选择压力并促进抗生素耐药细菌病原体的传播，进一步加剧了耐药决定因子在病原体之间的转移。尽管做出了努力，例如提高意识以促进在人类和动物健康中更谨慎和负责任地使用抗生素，或在欧洲禁止将其作为牲畜生长促进剂，但耐药菌株仍已出现并造成重大公共卫生损害。
有效的AMR监测需要及时检测新出现的耐药性，并评估其在特定地理和流行病学背景下的对抗生素疗效的影响。微生物学实验室和诊断中心可作为追踪AMR出现、传播和演变的哨点，在病原体、患者和抗菌素使用之间产生高价值、近实时的数据。当纵向编译时，常规实验室记录能够稳健检测耐药模式的时间趋势和变化。然而，西太平洋地区，特别是太平洋岛国和地区(PICTs)，根据WHO全球抗菌素耐药性和使用监测系统(GLASS)是最少监测的地区之一。新喀里多尼亚目前不参与或向GLASS提交数据。然而，数据报告给ConsoRes，这是一个法国国家监测网络，地区医院中心(CHT)自2017年起一直参与其中，允许将抗菌素耐药性和抗生素消耗与法国本土和其他法国海外领地的其他医疗机构进行比较。在新喀里多尼亚，人类健康方面的已发表数据是碎片化的，主要集中在特定病原体上，包括鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌和肠杆菌科。对抗生素耐药性及其时间趋势的全面概述仍然缺乏。
本工作旨在总结2005年至2024年新喀里多尼亚抗生素耐药性的演变，描述过去和当前的耐药细菌暴发，并更好地为未来威胁做好准备。此类概述对于指导经验性治疗策略、优化抗生素使用以及支持医疗界对细菌感染的有效应对至关重要。
方法
研究设计和人群
这一长期基于实验室的哨点监测系统基于前瞻性收集的抗菌素敏感性测试，根据欧洲抗菌素敏感性测试委员会(EUCAST)标准，在新喀里多尼亚地区医院中心(CHT)——太平洋地区法国领土的主要医院进行。在2005年1月1日至2024年12月31日的20年期间，对抗生素敏感性进行了评估，样本来自患者。根据临床相关性，纳入了22种细菌病原体和28种抗菌药物，形成157种病原体-药物组合。监测设计允许随时间重复采样，意味着一名患者可在队列中贡献多个样本，每个样本可能包含多个细菌分离株。
数据管理
数据从INLOG Laboserveur®实验室信息系统中提取，包括采样性质和日期、医院入院日期（对于CHT住院患者）、性别、年龄、AST详细信息以及匿名患者和样本ID。AST结果报告为耐药、敏感、高剂量敏感和中介。
遵循国际建议，排除了用于定植监测的筛选分离株，以确保保守估计并避免高估抗菌素耐药率。未接受抗菌素敏感性测试(AST)的标本以及重复分离株也被排除。重复株定义为来自同一患者的相同病原体，耐药谱无重大差异，在最多365天内收集。重大差异定义为耐药和敏感结果之间的变化，而涉及中介结果或缺失值的变化被视为微小差异。在重复情况下，最近的分离株被移除。
该研究包括CHT所有住院病房的样本，分为六个主要科室：内科、外科、妇科、重症监护、儿科和老年科。第七类"门诊"将CHT外收集的样本或未入院患者归为一组。样本分为十一种类型：血培养、深部（脓肿、手术部位）、侵入性（深部无菌部位）、皮肤、妇科、眼科、呼吸道/耳鼻喉、尿液、粪便、新生儿液体和其他。
住院患者的社区获得或医院获得状态基于样本收集时间相对于在CHT入院的时间分配。入院后超过两天收集的样本被归类为医院获得。所有其他，包括门诊样本被视为社区获得。这一操作定义在整个研究中一致使用，以确保时间上的可比性。
敏感性和非敏感性推算遵循EUCAST指南，并在补充材料中详细说明。某些药物如果被认为在临床上等效，则被归为同一共同参考。
针对新喀里多尼亚流行病学背景的高优先级病原体(HPP)使用特定病原体-药物组合的耐药性进行表征：超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科(ESBL-E)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CR-AB)、耐头孢他啶铜绿假单胞菌(CAZR-PA)、耐万古霉素粪肠球菌(VRE)和产碳青霉烯酶肠杆菌科(CPE)。使用阿莫西林/克拉维酸和第三代、第四代头孢菌素纸片进行协同测试，以区分ESBL和超产生的头孢菌素酶。使用厄他培南、替莫西林和头孢他啶-他唑巴坦纸片检测CPE的存在，并使用NG-CARBA-5®免疫层析测试(NG Biotech Laboratories, Guipry, France)确认。
对考虑的157种组合中至少三种不同抗菌药物类别的药物具有耐药性的分离株被确定为多重耐药(MDR)。可能广泛耐药(pXDR)被确定为最多对两种抗菌药物类别敏感，考虑每种病原体相关的五种、六种或十二种类别。还使用基于非敏感性的定义进行了MDR和pXDR比例的替代估计，其中中介分离株与耐药分离株归为一组，符合Magiorakos等人提出的方法。
抗生素耐药率按病原体计算
高剂量敏感和中介测试结果被视为敏感，产生二元结果（敏感与耐药）。这种方法遵循EUCAST用于监测分析的建议，并确保尽管研究期间折点更新，但仍具有时间一致性。抗生素耐药率计算为耐药比例除以敏感加耐药。
固有耐药性从耐药百分比计算中排除，以及从MDR和pXDR识别中排除。固有耐药性是指特定细菌种类天然对某些抗生素的耐药性，不应计入获得性耐药率。
数据分析
使用两种逻辑回归方法分析耐药趋势，两种方法均针对年龄和性别进行调整。首先，使用时间作为连续变量的逻辑回归模型用于估计抗生素耐药性在20年期间的总体趋势。时间以从每个病原体记录的第一个样本日期起计算的年数计算，提供代表研究期间耐药性平均年变化的比值比(OR)。其次，应用使用采样年作为分类变量的逻辑回归模型，以检测耐药性的年际变化。在这种方法中，每年与紧邻的前一年进行比较，使用emmeans包中的函数contrast(object, method = "consec", adjust = "fdr")。虚假发现率(FDR)校正系统地应用于考虑众多病原体-药物组合的多重测试，得出耐药性的年度变化OR。由于样本量小而无法解释的对比未被考虑。
结合所有分离株的分析，包括探索MDR和pXDR的分析，使用广义线性混合模型(GLMMs)进行，包含细菌病原体的随机效应，以考虑病原体间的异质性。
额外的分层分析集中在肠杆菌科(大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、科泽氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌复合体、奇异变形杆菌、摩根摩根菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、粘质沙雷菌)。分析还按抗生素类别分层：
- 氟喹诺酮类（环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星）
- 第三代头孢菌素(3GCs)（头孢噻肟、头孢他啶）
对于类别级分析，耐药性在分离株水平上保守定义：如果该类别中至少有一种代表性抗生素报告为耐药，则将分离株归类为对该抗生素类别耐药。
缺失值通过每个变量的完整案例分析处理。置信区间使用Wilson方法计算。差异在p<0.05()、p<0.001()和p<0.0001()时被认为具有统计学意义。所有分析均使用R版本4.3.1进行。
伦理批准
临床数据是常规收集的，分析在CNIL参考方法MR-004（2018年5月3日第2018-155号决议）下进行；因此，不需要法国研究伦理委员会(CPP)审查。患者被告知在常规护理期间收集的数据可能用于研究，他们可以通过行使反对权随时退出，通过CHT数据透明度门户：
资助来源的作用
资助方在研究或稿件准备中没有发挥作用。
结果
研究纳入和数据集描述
排除筛选分离株、未经测试分离株和重复株后，共纳入111,022个分离株进行分析，源自65,046名患者的102,419个样本。患者中位年龄为30岁[IQR:15-57]，54.6%[95%CI:54.2-55.0]为女性，45.4%[95%CI:45.0-45.8]为男性。在20年期间，34.1%[95%CI:33.7-34.4]的患者贡献了多个样本，反映了重复医疗接触或随访采样。CHT在该领土执行了超过一半的所有微生物学抗菌素敏感性测试，尽管没有可用的人口总数。
纳入的分离株
纳入的分离株年度数量从2024年的4,814个到2009年的6,219个不等。大肠杆菌(N=35,940;32.4%[95%CI:32.1-32.6])和金黄色葡萄球菌(N=24,406;22%[95%CI:21.7-22.2])是最常分离的病原体。总体而言，肠杆菌科占所有分离株的一半以上(54%[95%CI:53.7-54.3])，而非发酵菌占7.3%[95%CI:7.2-7.5]，链球菌占2.8%[95%CI:2.7-2.9]。大多数分离株为社区获得(82.5%[95%CI:82.3-82.8])，尿液样本是最常见的标本类型(33.3%[95%CI:33.1-33.6])。约五分之三的分离株(60.5%[95%CI:60.2-60.8])来自CHT患者。约一半的门诊患者通过CHT急诊科管理(N=23,762)。
肠杆菌科和关键抗菌药物：阿米卡星、氟喹诺酮类、3GCs、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦和复方新诺明
在肠杆菌科中，对阿米卡星和亚胺培南的耐药性未超过5%。对3GC的耐药性在2011年显著增加(OR=1.7,p值<0.001)，到2023年达到9%[95%CI:8.1-10.1]。对复方新诺明的耐药性在2012年达到峰值20.3%95%CI:18.9-21.8。肠杆菌科中对氟喹诺酮类的耐药性在2011年显著增加至8.6%95%CI:7.7-9.6，在2012年再次增加至10.5%95%CI:9.4-11.6，然后在2024年前稳定在约8%。对哌拉西林/他唑巴坦的耐药性显示出三次显著的阶梯式增加：2009年(OR=2.7,p值<0.001)、2010年(OR=2.49,p值<0.001)和2013年(OR=1.5,p值<0.001)，之后稳定在12%。
病原体-药物组合
所有157种病原体-药物组合在补充材料中详细说明，并使用滚动年份对时间效应进行建模。图3重点展示了新喀里多尼亚疑似存在问题的六种病原体-药物组合。观察到大肠杆菌对头孢噻肟的耐药性在2011年与2010年相比显著增加(OR=2.03,p=0.003)以及2014年与2013年相比(OR=1.86,p=0.001)。在20年研究期间，连续分析显示淋病奈瑟菌对青霉素的耐药性总体呈显著上升趋势(OR=1.14,p<0.001)和对四环素的耐药性(OR=1.42,p<0.001)，到2024年数据收集结束时分别达到25.9%[95%CI:13.2-44.7]和71.6%[95%CI:63.9-78.3]。还观察到流感嗜血杆菌对头孢噻肟的耐药性增加(OR=1.17,p值<0.001)。此外，金黄色葡萄球菌对夫西地酸的耐药性在两个阶段显著增加，2009-2010年和2016-2018年之间，2019年达到峰值32.1%[95%CI:29.7-34.5]，此后下降。
在整个研究期间，医院获得的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌分离株显示出比社区获得的分离株更高的头孢噻肟耐药率。对于流感嗜血杆菌对头孢噻肟的耐药性和金黄色葡萄球菌对夫西地酸的耐药性，医院和社区获得的分离株之间的耐药率大致相似。
新喀里多尼亚的高优先级病原体
在所有分离株中，8,483个(7.6%[95%CI:7.5-7.8])被归类为高优先级病原体(HPP)。而7.3%[95%CI:7.1-7.5]的社区获得性感染为HPP，9.3%[95%CI:8.9-9.7]的医院获得性感染为HPP(χ²检验，p<0.001)。
MRSA是最普遍的HPP，占62.2%[95%CI:61.2-63.3]。在金黄色葡萄球菌分离株中，21.6%[95%CI:21.1-22.2]为MRSA。这一患病率从2014年到2018年增加到41.7%[95%CI:39.1-44.4]，从2021年到2024年下降。
在整个研究期间，鲍曼不动杆菌分离株表现出21.8%[95%CI:19.6-24.1]的CR-AB。CR-AB患病率在2012年与2011年相比显著下降(OR=0.17,p=0.001)，每年几率降低17%(OR=0.83,p值<0.001)，从2005年到2024年累计减少97%。CR-AB分离株中的医院获得性感染也下降，从[2005-2008]的55.4%[95%CI:47.4-63.2]降至[2009-2012]的40.6%[95%CI:31.3-50.6]，以及[2013-2024]的10.5%[95%CI:4.9-21.1]。
20年来，16%[95%CI:12.7-20]的粪肠球菌分离株为VRE。患病率在2015年达到峰值46.7%[95%CI:30.2-63.9]。医院获得涉及21.1%[95%CI:12.5-33.3]的VRE。
在铜绿假单胞菌分离株中，9%[95%CI:8.3-9.7]为CAZR-PA，其中41.0%[95%CI:37.0-45.2]为医院获得。
在59,954个肠杆菌科分离株中，3.7%95%CI:3.5-3.8为ESBL。最高的ESBL-E患病率见于肺炎克雷伯菌(8.4%[95%CI:7.9-9])，其次是阴沟肠杆菌复合体(6%[95%CI:5.4-6.8])、弗劳地枸橼酸杆菌(5.2%[95%CI:3.8-7.1])和粘质沙雷菌(3.8%[95%CI:2.8-5])。在2005年2,451个肠杆菌科分离株中未检测到ESBL-E。检测到的第一个ESBL-E是2006年12月收集的样本中的大肠杆菌，该年测试了2,469个肠杆菌科分离株。2007年，鉴定出44个ESBL-E分离株(1.6%[95%CI:1.2-2.1])，包括22个肺炎克雷伯菌和12个大肠杆菌。自那时起，每年均鉴定出ESBL产生分离株。观察到两个患病率增加阶段：2011年达到4.2%95%CI:3.5-4.9，2023年达到6.2%95%CI:5.4-7.1。总体而言，29.7%[95%CI:27.8-31.7]的ESBL-E为医院获得。然而，ESBL-E患病率在医院获得的分离株中高于社区获得的分离株(χ²检验，p<0.001)。
在肠杆菌科中观察到CPE的非常低的患病率(0.1%95%CI:0.1-0.2)。弗劳地枸橼酸杆菌患病率最高(1.9%[95%CI:1.1-3.1])，其次是粘质沙雷菌(1%[95%CI:0.6-1.8])和阴沟肠杆菌复合体(0.7%[95%CI:0.5-1])。CPE在HPP类型中显示出最高的医院获得比例，为49.4%[95%CI:39.0-59.8]，CPE患病率在医院获得的分离株中高于社区获得的分离株(χ²检验，p<0.001)。
男性是五种HPP(CR-AB、MRSA、CAZR-PA、ESBL-E、CPE)的重要风险因素，年龄较大也是如此(CR-AB、MRSA、VRE、ESBL-E、CPE)。血培养分离与ESBL-E(OR=1.53[95%CI:1.35-1.73])和CPE(OR=1.78[95%CI:1.05-3.02])呈正相关，但与CR-AB(OR=0.37[95%CI:0.24-0.58])和MRSA(OR=0.82[95%CI:0.73-0.91])呈负相关。医院获得与CR-AB、CAZR-PA、ESBL-E和CPE显著相关，而社区获得与VRE显著相关。
多重耐药性
在110,205个经过至少三种不同抗生素类别测试的分离株中，12,080个(11%[95%CI:10.8-11.1])为MDR，其中肠杆菌科占10.4%[95%CI:10.5-11]。根据更保守的Magiorakos定义（基于非敏感性），这一比例达到14.1%[95%CI:13.8-14.3]。
青霉素类是最常涉及MDR的类别，在12,080个分离株中的63.1%[95%CI:62.3-64.0]中存在。其次是磺胺类(48.2%[95%CI:47.3-49.0])、氨基糖苷类(40.0%[95%CI:38.8-41.0])和氟喹诺酮类(39.0%[95%CI:38.1-39.8])。3GC占30.2%[95%CI:29.4-31.1]，抗假单胞菌3GC占29.3%[95%CI:28.4-30.1]，因此3GC整体涉及近三分之二的MDR分离株。MDR中最常见的类别组合是青霉素类-抗葡萄球菌剂-夫西地酸类，占14.2%[95%CI:13.6-14.8]，其次是氨基糖苷类-大环内酯类-林可酰胺类(5.9%[95%CI:5.5-6.3])、青霉素类-氟喹诺酮类-磺胺类(4.9%[95%CI:4.6-5.3])以及氨基糖苷类-青霉素类-磺胺类(4.5%[95%CI:4.1-4.8])。
在HPP分离株中，67.1%[95%CI:66.1-68.1]为MDR：从ESBL-E、VRE、CR-AB和CPE的90.3%到100%，CAZR-PA的66.5%[95%CI:62.4-70.3]，以及MRSA的54.8%[95%CI:53.5-56.2]。
在20年研究期间平均，以下病原体的MDR分离株比例最高：弗劳地枸橼酸杆菌(27.4%[95%CI:24.3-30.7])、鲍曼不动杆菌(25.4%[95%CI:23.1-27.8])、粪肠球菌(24.3%[95%CI:20.3-28.8])和阴沟肠杆菌复合体(24.1%[95%CI:22.9-25.4])。
而9.8%[95%CI:9.6-10]的社区获得性感染为MDR，16.4%[95%CI:15.9-17]的医院获得性感染为MDR(χ²检验，p<0.001)，在2011年医院获得性感染中达到峰值22.3%[95%CI:19.7-25.1]。
随时间推移，MDR患病率在2008年的7.4%[95%CI:6.8-8.1]和2020年的14.5%[95%CI:13.7-15.6]之间波动，从2021年开始持续下降(OR=0.8,p值=0.001)。
对于男性，携带MDR分离株的几率比女性高29%(OR=1.29[95%CI:1.24-1.34]，p值<0.001)。年龄每增加一岁，MDR的几率增加41%(OR=1.41[95%CI:1.38-1.44]，p值<0.001)。从血培养中获得的分离株为MDR的几率低15%(OR=0.85[95%CI:0.79-0.91]，p值<0.001)，而医院获得的分离株为MDR的几率高44%(OR=1.44[95%CI:1.37-1.51]，p值<0.001)。
在来自CHT的分离株中，与外科(选定的参考)，老年科服务的分离株为MDR的几率超过两倍(OR=2.3[95%CI:2.01-2.62]，p<0.001)。内科(32%更高的几率；OR=1.32[95%CI:1.24-1.4]，p<0.001)、儿科(32%更高的几率；OR=1.32[95%CI:1.18-1.45]，p<0.001)和重症监护(47%更高的几率；OR=1.47[95%CI:1.36-1.58]，p<0.001)的分离株与参考相比也显示出MDR几率显著增加。相比之下，妇科的分离株为MDR的几率低37%(OR=0.63[95%CI:0.55-0.71]，p<0.001)。
广泛耐药性
在16种病原体的33,175个分离株中，有足够的不同类别测试，188个为pXDR(0.6%[95%CI:0.5-0.6])，均为MDR，35.8%[95%CI:29.3-42.9]为医院获得。根据更保守的基于非敏感性的Magiorakos定义，这一比例达到1%[95%CI:0.9-1.1]。
pXDR患病率最高的病原体是阴沟肠杆菌(5.1%[95%CI:3.6-7.2])、嗜麦芽窄食单胞菌(2.6%[95%CI:1.6-4.2])和肺炎克雷伯菌(2.1%[95%CI:1.5-3])。
讨论
这项为期20年的基于实验室的哨点监测为新喀里多尼亚AMR动态提供了全面概述，记录了111,022个临床分离株中耐药性的出现和下降。观察到对β-内酰胺类（青霉素类、3GC）、四环素和夫西地酸的耐药性显著出现。已识别出MRSA和CR-AB的既往暴发，以及ESBL-E和CPE的出现。总体而言，MDR影响了11%的分离株，并且与男性性别、年龄较大和医院获得性感染持续相关，符合全球流行病学模式。
对青霉素和四环素的耐药性从淋病奈瑟菌的初始完全敏感性逐渐增加，到2024年分别达到26%和72%。澳大利亚也报告了高水平的耐药性，2022年40%的淋球菌分离株对青霉素耐药，45%对四环素耐药。对其他青霉素的耐药性也出现了，MRSA患病率从2014年增加到2018年，随后在2021年后下降。这种时间模式与CC6-MRSA-[IV + fus] (PVL+)克隆的引入和随后的下降一致，该克隆也导致了金黄色葡萄球菌中夫西地酸耐药性的增加。
类似地，新喀里多尼亚观察到的CR-AB暴发是由OXA-23克隆驱动的，该克隆在2004年已在当地被识别，并在塔希提岛（太平洋中的另一个法国领土）也有发现。1999年，从直接从帕皮提转院的患者中分离出相关菌株，表明该克隆或密切相关克隆在2004年暴发前数年已在法属波利尼西亚传播。在整个研究期间，CR-AB患病率下降，从2019年开始达到零或接近零，而全球比例从2018年到2023年增加，到2023年估计54%对亚胺培南耐药。CR-AB在2017年WHO优先病原体列表中排名第一，但在2024年排名第三。
在肠杆菌科分离株中，对3GC的耐药性增加，主要是由于大肠杆菌对头孢噻肟的耐药性从2010年开始上升，稳定在约6%。这仍低于澳大利亚（2017年为12%），与新西兰（2017年为8%）相当。这种3GC耐药趋势与ESBL-E和CPE的出现平行。尽管只有3%的大肠杆菌为ESBL，但这一比例在澳大利亚2018-2019年达到近20%，新西兰为10%，瓦努阿图为18%。在法国一家医院2013-2016年期间，41%的大肠杆菌和36%的肺炎克雷伯菌为ESBL生产者，而在新喀里多尼亚只有8%的肺炎克雷伯菌为ESBL。在斐济，2011-2012年期间，一家医院检测到22%的肺炎克雷伯菌为ESBL生产者。在新喀里多尼亚，CPE直到2013年才被检测到，此后占分离株的0.25-0.5%。这种模式与2013年检测到的IMP-4 IncM2质粒的出现和持续传播一致，并有证据表明通过医疗后送患者转运与澳大利亚进行跨境交换。尽管这一患病率仍然很低，但在2017-2019年期间，全球1%的大肠杆菌为CPE，亚太地区为3%。
在PICTs的已发表文献中，最早的ESBL-E报告似乎来自新喀里多尼亚，涉及2008年及以后的肺炎克雷伯菌。相比之下，我们的数据显示更早的发生，2006年12月检测到ESBL-大肠杆菌分离株，尽管其来源无法确定。
此外，90%的ESBL-E和100%的CPE为MDR，但肠杆菌科总体只有10%。MDR与ESBL-E和CPE的出现密切相关，因为这些病原体通常携带β-内酰胺酶组合和额外机制，如孔蛋白缺失或外排泵，导致MDR表型。CAZR-PA、CR-AB和VRE也已确定了类似模式，所有这些都与MDR密切相关。虽然MDR在总体分离株中占11%，但在淋病奈瑟菌中仅为1%，XDR率为零，而在一些亚太国家（如2022-2023年的柬埔寨）报告的水平较高，其中6%的分离株为XDR。与先前研究一致，MDR与医院获得性感染相关。确实，具有多样化细菌种群的医院可以作为水平基因转移的热点，并作为MDR的孵化器，通过患者之间的传播以及通过受污染的表面（如水槽和排水管）进行传播。年龄较大先前已被确定为MDR携带的风险因素，可能反映了免疫衰老、多种疾病、反复医疗接触和累积抗生素使用。在某些环境中，男性性别也与MDR相关，尽管这种关联应更谨慎地解释，因为它可能反映生物学性别相关的免疫差异和医疗接触差异或其他未测量因素。
尽管记录了耐药性出现和克隆传播的事件，但新喀里多尼亚的AMR患病率总体上仍低于业务和旅游交流以及患者转运广泛的连接良好的地区，如澳大利亚和法国本土。地理偏远和相对隔绝可能阻止或延迟耐药克隆的引入，包括MDR菌株。然而，克隆入侵已有记录，持续监测仍然至关重要。
漫长的20年收集期使能够收集大量分离株，从而提供新喀里多尼亚AMR过去和当前情况的全面画面。去重，公认的AMR流行病学研究中的挑战，最小化了耐药率的高估。然而，年度耐药率可能受到可修改的时间单位问题的影响，因为一年末尾和下年初的事件可能密切相关。
该研究的主要局限性是新喀里多尼亚所有抗菌谱的未知分母，限制了推断，抽样框架主要覆盖该国南部。然而，该地区人口最稠密，CHT执行了新喀里多尼亚超过一半的所有抗菌谱。此外，在CHT治疗或转诊的最严重病例可能导致耐药率高估，因为这些患者更可能有复杂的临床病史和先前的医疗接触。此外，由于缺乏对所有细菌种类应包含的抗生素的共识，并且某些药物未经测试，XDR状态只能评估为可能。MDR的定义为对至少三种抗菌药物类别的耐药性，不一定意味着仅对一线药物耐药，而是反映了对多种抗菌药物类别的获得性耐药累积。
此外，EUCAST指南的变化可能导致表观的年际波动，尽管敏感性未变。2013年哌拉西林-他唑巴坦耐药性的表观增加可能与2011年折点从64降至16 mg/L有关，而2009年报告的3GC耐药性上升可能归因于2008年CASFM更新，将折点从32降至2 mg/L。方法学因素也可能导致这些观察结果；例如，直到2020年对嗜麦芽窄食单胞菌使用mini-API Pseudomonas面板(ATB PSE EU08)，尽管其可靠性有限，可能导致嗜麦芽窄食单胞菌对某些抗生素的耐药性表观高估。因此，ESBL-E和CPE的表型鉴定也随着EUCAST建议的连续更新而在研究期间略有变化。
此外，由于折点的差异，尤其是澳大利亚和新西兰使用的CDS以及全球广泛采用的CLSI，与EUCAST（欧洲标准）的比较可能产生偏差。事实上，EUCAST通常更严格，因此倾向于将更高比例的分离株归类为耐药。
其他局限性包括将感染分类为医院获得的规则（当样本在医院入院后超过两天采集时），可能导致误分类偏差。观察到对淋球菌感染的高估，少数被错误归类为医院感染，尽管其为性传播。相反，对于在CHT外管理的住院患者，当入院日期未知时，医院获得性感染可能被低估。
本工作已确定需要警惕的关键领域，特别是肠杆菌科，尤其是ESBL-E，以及淋病奈瑟菌及其对青霉素和四环素的耐药性获取，尽管它尚未受到MDR的显著影响。持续的风险包括新克隆的引入和MDR的传播，特别是在医院中。
CHT的耐药模式监测已导致新喀里多尼亚经验性治疗指南的调整。例如，青霉素G历史上用于治疗淋球菌感染，但耐药性的出现和相关临床失败导致转向第三代头孢菌素。同样，对于严重的金黄色葡萄球菌感染，2020年至2025年间感知的MRSA负担支持在一线脓毒症治疗中首选使用万古霉素。这些变化记录在新喀里多尼亚2016年、2020年和2024年发布的连续本地抗生素指南中。
总之，这项20年监测研究为新喀里多尼亚AMR动态提供了独特且与政策相关的概述。虽然耐药性、MDR的出现和克隆传播确实发生，但总体患病率仍低于可比地区，对CR-AB和MRSA等主要威胁已实现有效控制。这些发现强调了持续和加强监测的必要性，特别是在MDR病原体最易出现和传播的医院环境中。维持长期监测对于预见新的耐药威胁、指导本地和区域抗菌素管理政策以及更新一线治疗建议至关重要。
作者贡献
JC和CG构思了研究。AA和JC整理了数据。AA进行了正式统计分析并准备了可视化。JC、TR、AnBi、AlBo和AA对调查有贡献。JC、CG和AA开发了方法。JC和CG提供了资源并监督了研究。资金由JC、CG和CF获取。JC验证了分析。AA撰写了初稿。所有作者对稿件进行了批判性审查和编辑并批准了最终版本。AA和JC访问并验证了数据。JC和CG负责提交稿件的决定。
数据共享声明
经与通讯作者协商，可能允许数据共享，需获得所有作者批准。
编辑说明
本法语翻译摘要由作者提交，我们按原样复制。未经同行评审。我们的编辑流程仅适用于英文原摘要，应作为本稿件的参考。
利益冲突声明
我们没有利益冲突需要声明。
致谢
我们感谢努美阿地区医院中心提供匿名微生物学测试访问权限，以及医学生物学实验室进行抗菌素敏感性测试。
本工作还获得了Pierre Ledoux Jeunesse Internationale奖学金(Fondation de France)和巴黎巴斯德研究所的资金支持。
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