哈佛医学院研究人员开发的新型AI工具有望大幅提升罕见遗传病的诊断与认知水平。
人类基因组包含数万个影响蛋白质合成的微小基因变化，即基因变异。然而其中仅少数真正致病。科学家面临的挑战在于，如何从海量良性变异中识别出这些有害变异。
为此，哈佛医学院（HMS）及合作团队推出了popEVE模型，该机器学习工具可对个体基因组中的每个变异进行评分，评估其致病可能性。与多数现有工具不同，popEVE将变异置于连续谱系上评估，更便于临床诊断和研究优先级排序。
发表在《自然遗传学》期刊的研究表明，popEVE能可靠区分良性与致病变异，甚至预测变异更可能引发儿童期或成年期死亡。该模型已识别出100多个导致罕见未确诊疾病的先前未知基因改变。
我们的目标是开发能按疾病严重程度排序变异的模型——为个体基因组提供优先级明确、具有临床意义的视图。
黛博拉·马克斯，研究共同资深作者、哈佛医学院布莱瓦特尼克研究所系统生物学教授
研究团队希望popEVE能帮助临床医生更快速准确地诊断单变异遗传病，尤其是罕见疾病。该模型还可用于识别遗传性疾病的新型药物靶点。popEVE补充了哈佛医学院社区在罕见病诊断与治疗方面的多项努力，包括开展研究、构建AI工具及参与全国性合作。
从EVE到popEVE
随着基因组测序日益普及，医生现可获取患者基因变异的海量数据。但当变异与疾病的关联尚不明确时，确定致病原因往往缓慢、低效且结论模糊，导致许多罕见或非典型遗传病患者多年无法确诊。
为应对这一挑战，马克斯实验室数年前开发了名为EVE的生成式AI模型。EVE利用多物种深度进化数据，学习生物学中保守的突变特征——这些洞见有助于预测人类基因变异对蛋白质功能的影响。
然而EVE及其他现有模型存在局限：难以跨不同人类基因比较变异以评估健康风险等级。研究团队领头作者、马克斯实验室研究员罗斯·奥伦布赫解释，这一缺口促使他们寻求更优的跨基因变异优先级排序方法，以支持临床医生定位患者症状根源。
为构建popEVE，研究者在原模型基础上增加两个关键组件：从氨基酸序列学习的大语言蛋白质模型，以及反映自然遗传变异的人类种群数据。这些改进使模型能校准跨基因的变异评分，这对临床实际应用至关重要。
马克斯表示，通过整合跨物种与种内数据，popEVE不仅能捕捉变异对蛋白质功能的破坏程度，还能评估该破坏对人类生物学的关键性。
popEVE模型实测表现
研究人员在已记录基因变异和真实案例中测试popEVE时，模型展现出强劲性能：
- 区分致病性与良性变异
- 区分健康个体与严重发育障碍患者
- 预测变异更可能引发儿童期或成年期死亡
- 判断突变是遗传还是自发产生——即使缺乏父母基因数据
关键的是，popEVE未显示显著祖先偏差。它在不同遗传背景个体中表现一致，避免了致病变异数量的高估。
为评估临床潜力，研究者将popEVE应用于约3万名未确诊严重发育障碍患者的队列。
这些疾病我们推测为遗传性且由单一变异引发，因其严重性明确，但变异始终未被发现。
罗斯·奥伦布赫，研究领头作者、哈佛医学院研究员
借助popEVE，团队成功为约三分之一的病例确定了可能诊断。
最显著成果是模型在123个此前未与发育障碍关联的基因中识别出疾病相关变异。后续独立研究已确认其中25个基因确为致病，进一步验证了popEVE揭示罕见疾病隐藏遗传因素的能力。
推动popEVE临床应用
马克斯及其团队正努力使popEVE广泛应用于临床医生和研究人员。
该模型目前已通过在线平台开放，用户可通过交互式可视化工具探索变异评分。界面包含热力图（从深紫色到黄色表示疾病严重程度）、详细变异列表，以及按变异评分着色的3D蛋白质结构，提供特定突变影响蛋白质功能的多维度视图。
团队正与多家重要机构合作，包括波士顿儿童医院儿童罕见病协作组、费城儿童医院人类遗传学部，以及惠康桑格研究所合作的英国基因组公司。
马克斯透露，巴塞罗那国家基因组分析中心的临床研究员已利用popEVE解读患者变异，相关洞见促成多例罕见病诊断。
我觉得我们离popEVE融入日常疾病诊断流程又近了一步。
罗斯·奥伦布赫补充道，该模型对常规基因检测未能确诊的患者尤其具有前景。
这些案例需要我们跳出已知致病基因范畴，而popEVE已发现大量候选基因。
罗斯·奥伦布赫，研究领头作者、哈佛医学院研究员
尽管该模型仍需进一步验证以确保临床应用的准确性与安全性，团队对其潜力持乐观态度。他们希望popEVE能增强临床医生使用计算工具支持基因诊断的信心。
为扩大影响，研究者正将popEVE评分整合至ProtVar和UniProt等广泛使用的变异与蛋白质数据库。这将使全球科学家更便捷地跨基因比较变异评分，并将该工具纳入研究。
通过助力识别罕见或复杂疾病的遗传根源，团队认为popEVE还可能催生新型药物靶点和治疗方案。
我们认为基于预测疾病严重程度的变异优先级排序，将提高诊断成功率，并最终为更优治疗与药物发现铺平道路。
马克斯总结道
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