亥姆霍兹慕尼黑中心、慕尼黑路德维希-马克西米利安大学(LMU)及合作机构的研究人员开发了一种人工智能(AI)框架，可在细胞分辨率上绘制整个小鼠体内的疾病相关变化图谱。利用这个名为MouseMapper的新平台，研究人员发现了肥胖引起的广泛炎症和此前未被认知的面部感觉神经损伤。重要的是，他们还在人体组织中识别出相应的分子特征，表明与肥胖相关的神经损伤关键特征在不同物种间具有保守性。这一研究成果今日发表在《自然》杂志上。
肥胖影响的远不止代谢和脂肪储存。它会改变多个器官系统的免疫活性、神经结构和组织构成，增加包括2型糖尿病、心血管疾病、中风、神经病变和癌症在内的多种疾病风险。然而，尽管有这些系统性影响，研究人员一直缺乏能够在完整生物体内以高分辨率研究全身疾病相关变化的工具。
由亥姆霍兹慕尼黑中心生物智能研究所(iBIO)主任、LMU教授阿里·厄特克(Ali Ertürk)领导的团队现已开发出MouseMapper，这是一套基于基础模型的深度学习算法，旨在分析全身生物成像数据。该框架能自动分割31种器官和组织类型，同时定量绘制全身神经和免疫细胞图谱，使研究人员能够在完整小鼠体内进行综合多系统分析。
"MouseMapper建立在基础模型之上，这意味着它的泛化能力远超其原始训练数据。"
本研究的共同第一作者陈颖(Ying Chen)
观察完整透明小鼠的内部
为创建全身图谱，研究人员用显微镜下可见的荧光标记物标记小鼠的神经和免疫细胞。随后，他们使用组织透明化技术使动物变得透明，同时保留荧光信号，从而可以在完整生物体内进行深层成像。
通过使用专门的光片显微镜，研究团队捕获了整个小鼠的详细三维图像，生成包含器官和组织中数千万个细胞结构的数据集。随后，MouseMapper自动分析这些数据，识别全身的神经、免疫细胞簇和解剖区域。
这使得研究人员能够精确确定炎症和结构损伤在不同组织（包括脂肪、肌肉、肝脏和周围神经）中的发生位置，无需研究人员预先选择特定区域。
从小鼠到人类：肥胖研究新见解
为研究肥胖如何重塑身体，研究人员给小鼠喂食高脂饮食，诱导出与人类相似的肥胖和代谢功能障碍。应用MouseMapper揭示了全身免疫细胞组织和神经结构的广泛变化。
最引人注目的发现之一是三叉神经（负责面部感觉和运动功能的主要面部神经）部分的结构变化。在肥胖小鼠中，这些感觉神经的末梢和分支大大减少，表明正常神经功能的丧失。行为实验进一步显示，与瘦小鼠相比，这些动物对感觉刺激的反应更弱，将结构损伤与感觉功能受损联系起来。
随后，研究人员检查了三叉神经节，即包含面部感觉神经元细胞体的结构。通过空间蛋白质组学，他们发现了与神经重塑和炎症相关的分子变化。值得注意的是，在肥胖人群的三叉神经组织中也检测到许多相同的分子特征，这表明在小鼠中观察到的与肥胖相关的神经变化同样出现在人类身上。
"我们揭示了三叉神经节及其面部分支中先前未知的结构和分子变化，并且相同的分子特征在人体组织中得以保留。这种发现仅通过一次研究一个器官是无法获得的，"亥姆霍兹慕尼黑中心糖尿病与癌症研究所(IDC)高级科学家、该研究的第一作者多丽丝·卡尔特内克(Doris Kaltenecker)博士说道。
系统性疾病研究平台
研究人员认为，除了肥胖之外，MouseMapper还可能彻底改变对同时影响多个器官系统的复杂疾病的研究，包括糖尿病、癌症、神经退行性疾病和自身免疫疾病。与早期专注于选定器官或组织的方法不同，MouseMapper提供了一个集成的全身分析平台，能够识别整个生物体中的疾病"热点"。
该团队已将全身数据集公开发布在线，使全球科学家能够探索跨组织和器官系统的与肥胖相关的变化。
"我们的目标是创建一个全面的框架，以理解疾病如何影响作为一个相互连接系统的身体，"阿里·厄特克说道。"我们的长期愿景是构建真正逼真的健康和疾病小鼠数字孪生体：我们可以查询、干扰和通过计算机进行体内筛选的细胞级图谱。这将使我们能够精确定位疾病引起的最早变化，设计干预措施来预防它们，并在减少我们需要进行的物理实验数量的同时，加速新治疗方法的发现。"
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