一项里程碑式的新药多奈单抗（Donanemab）被广泛誉为抗击阿尔茨海默病的转折点，全球临床试验证实其可有效抑制认知能力下降。尽管并非治愈手段，多奈单抗属于疾病修饰类治疗药物，不仅能缓解症状、减缓早期阿尔茨海默病患者的记忆与智力衰退，更能针对疾病根本成因发挥作用。
多奈单抗减缓阿尔茨海默病进展
多奈单抗是一种单克隆抗体疗法，其核心成分为经人源化改造的小鼠抗体。该药物通过改变疾病进程而不仅限于缓解症状发挥作用。研发目标是识别、靶向并清除在阿尔茨海默病患者大脑中堆积的毒性β-淀粉样蛋白，其作用机制与近期引发关注的另一款阿尔茨海默病治疗药物勒卡耐单抗（Lecanemab）类似。
多奈单抗与勒卡耐单抗均属免疫疗法。此类药物已广泛应用于癌症等多种疾病的治疗，其原理是引导人体免疫系统攻击并清除特定问题细胞或蛋白。针对这两种药物，它们教会免疫细胞识别并清除在阿尔茨海默病患者大脑中堆积的淀粉样蛋白。科学界普遍认为淀粉样蛋白堆积对脑细胞具有毒性，是患者诸多症状的根源。
尽管两款药物均以淀粉样蛋白为靶点，但作用阶段不同：勒卡耐单抗在淀粉样蛋白初形成纤维时即中和其活性，而多奈单抗则在纤维聚集成更大斑块后才与之结合。这可能是两者减缓疾病效果存在差异的部分原因。
最新多奈单抗临床试验显示，该药物可使疾病发展速度降低约三分之一，帮助患者更长时间维持日常生活能力。在为期18个月的试验中，相当于延缓阿尔茨海默病进展4.5至7.5个月。服用多奈单抗的患者在执行日常活动（如财务管理、驾驶和兴趣爱好）能力方面的衰退幅度降低40%。
试验一年后，约半数患者病情未见进展。四分之三的多奈单抗使用者在试验结束时成功清除了大脑中的淀粉样蛋白。试验证据表明，越早在疾病进程中开始治疗，获益越显著。
这些结果令人振奋，但研究仍在持续。由于试验仅持续18个月，药物长期使用效果尚未完全明确。此外，试验参与者中91.5%为白人背景，未来需充分考虑人群多样性因素。
多奈单抗背后的动物研究
长期以来，动物研究已表明β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病发病机制的关键因素。β淀粉样分子倾向于聚集形成低聚物、原纤维、成熟纤维，最终在患者大脑中形成斑块。然而，多数旨在减少该分子产生和斑块负荷的临床试验均告失败。研究发现并非所有β淀粉样蛋白形式都具有致病性。近期利用合成β淀粉样肽、细胞培养模型、北极转基因小鼠及人类阿尔茨海默病脑组织样本的研究表明，相较于细胞外纤维形式，淀粉样蛋白的前纤维形式（特别是可溶性β淀粉样原纤维）可能毒性更强。
在免疫疗法研发中，科学家长期聚焦于N端抗体（可结合可溶性与不可溶性β淀粉样蛋白）的研发。前期研究表明，作为预防措施时，主动与被动免疫疗法在转基因APP小鼠中均能有效减少淀粉样蛋白沉积；但当应用于具有预先存在沉积物的年老转基因小鼠（模拟疾病晚期阶段）时，效果显著减弱甚至消失。
为解决这一问题，多奈单抗被设计为通过小胶质细胞介导的清除机制，特异性靶向清除大脑中已沉积的淀粉样蛋白斑块，尤其针对具有强聚集特性的斑块特异性肽段Abp3-42。科学家成功构建了高亲和力鼠源（小鼠）单克隆抗体，特异性识别Abp3-x序列，在离体吞噬试验中显著降低了沉积的β淀粉样蛋白。当其他可结合可溶性与不可溶性β淀粉样蛋白的N端抗体在小鼠实验中效率低下时，抗Abp3-42抗体在23至26月龄的高龄PDAPP小鼠中展现出显著的斑块清除效果。Abp3-42抗体能够穿透血脑屏障并与沉积的β淀粉样蛋白结合，而并非所有N端抗体都具备此特性。
这种多奈单抗的鼠源替代物在高龄淀粉样前体蛋白转基因小鼠中实现了剂量依赖性的斑块降低。这些动物研究对后续人类临床试验的开展具有深远意义。
多奈单抗的下一步发展
在动物研究取得积极成果并成功转化为人体试验后，生产多奈单抗的制药公司礼来（Eli Lilly）预计将向英国药品和医疗产品监管局（MHRA）申请该药物在英国的上市许可。若获批准，国家卫生与临床优化研究所（NICE）将进行后续评估。
多奈单抗需同时通过MHRA和NICE审批，才能经由英国国家医疗服务体系（NHS）在英国上市。
目前，多项其他试验正在推进：TRAILBLAZER-ALZ 3试验正在探索多奈单抗是否能延缓或预防阿尔茨海默病的发生；TRAILBLAZER-ALZ 4试验则将多奈单抗与另一款仅在美国获批的抗淀粉样蛋白药物阿杜卡努单抗（aducanumab）进行了对比。
随着这款有望成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第三款新型阿尔茨海默病药物，该领域在延缓疾病进展方面的研究正显现突破性进展。加州大学旧金山分校阿尔茨海默病研究中心主任吉尔·拉比诺维奇（Gil Rabinovici）表示，这很可能"仅是阿尔茨海默病及相关神经退行性疾病分子疗法新纪元的开篇章节"。
勒卡耐单抗的下一步发展
在三期临床试验取得积极成果后，制药公司正申请该药物在美国、欧洲和日本的监管批准。
然而，优化治疗策略的研究仍在继续。鉴于单克隆抗体已证实有效，研究人员正致力于通过双特异性抗体提升疗效。基于勒卡耐单抗的六价抗体也正在开发中，旨在增强对β淀粉样原纤维的选择性结合强度。
同时，研究团队正努力降低不良事件发生率——接受勒卡耐单抗治疗者为21.3%，而安慰剂组仅为9.3%。
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