摘要：
一项新研究发现了一种新的生物途径和一种有望减缓阿尔茨海默病进展的治疗剂。研究表明，细胞酶GRK2在痴呆症患者的大脑组织中失活并聚集，损害线粒体并触发淀粉样β蛋白产生的病理性恶性循环。
为了打破这种破坏性的反馈循环，研究团队开发了"化合物10"，这是一种靶向化学化合物，可防止GRK2聚集，保护线粒体能量输出，并显著延缓体内神经细胞死亡。
关键事实
- 20年组织检测：基础研究始于近20年前，使用开罗艾因·沙姆斯大学医院肿瘤手术中切除的死后人脑组织样本，将痴呆症患者与非痴呆症对照组进行比较。
- GRK2调控引擎：乌苏拉·基特雷尔教授将她的研究重点放在G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)上，这是一种重要的调控蛋白，帮助脑部和心脏中的细胞正确应对细胞应激和环境压力。
- 失活和聚集机制：对人体组织和小鼠模型的分子分析揭示了阿尔茨海默病大脑中一种特定的病理变化，代谢变化将功能性GRK2转化为失活形式并聚集形成有害聚集体。
- 线粒体孔阻塞：这些失活的GRK2聚集体直接沉积在线粒体（细胞的"能量工厂"）上，阻塞其孔道，使神经细胞能量匮乏，并引发严重的细胞内应激。
- 淀粉样β蛋白恶性循环：研究人员证明失活的GRK2直接加速有毒淀粉样β蛋白片段的产生。反过来，淀粉样β蛋白对神经细胞施加进一步压力，迫使更多功能性GRK2失活并聚集，形成自我延续的循环。
- 化合物10的疗效：为打破这一循环，苏黎世联邦理工学院团队合成并筛选了多种化学试剂，确定"化合物10"是抑制GRK2聚集的高效物质。在小鼠模型中，该物质优化了线粒体功能，降低了淀粉样β蛋白的积累，并延长了动物存活时间。
- 全身抗衰老副作用：除了保护脑部结构外，用化合物10治疗的小鼠还表现出心脏功能改善和全身抗衰老标志，例如老年时白发显著减少。
- 延长的纵向时间线：由于阿尔茨海默病是一种与年龄相关的疾病，基本验证需要使用1.5至2岁年龄较大的小鼠，这意味着每个顺序、相互关联的实验需要长达两年才能完成。基础研究现已完成，并已申请专利。
来源：苏黎世联邦理工学院
"化合物10"是乌苏拉·基特雷尔对其团队开发的可能减缓阿尔茨海默病进展的化学化合物的称呼。
基特雷尔是苏黎世联邦理工学院分子药理学教授，她已率先在小鼠身上测试了这种活性成分，显示出令人鼓舞的效果：在痴呆症中常见的神经细胞死亡显著减缓，动物存活时间更长。
这种新物质是近20年前开始研究的结果，当时基特雷尔从开罗艾因·沙姆斯大学医院的一位医生兼同事那里获得了患者组织样本。这些是医生在肿瘤手术中切除的脑组织样本——既有被诊断为痴呆症的人，也有非痴呆症患者。
药物的新攻击点
基特雷尔开始研究这些样本——但要了解她具体如何处理它们，我们首先需要一些背景知识。当时和现在一样，她的研究主要集中在一种在许多人细胞中发挥重要作用的体内酶：GRK2。作为一种调节蛋白，这种酶帮助细胞正确响应信号、应激和压力。例如，它不仅在心脏中活跃，也在大脑中活跃——在那里它支持神经细胞的功能。
通过对来自开罗的组织样本和小鼠的研究，基特雷尔团队展示了GRK2酶在痴呆症中扮演的重要角色。
研究人员最近在《细胞报告医学》期刊上发表了他们的发现。
当保护蛋白停止工作
细胞中有两种形式的GRK2酶：正常的功能形式和被细胞代谢失活的形式。基特雷尔和她的团队发现，在痴呆症患者的大脑组织中，失活形式大量存在。他们能够在小鼠中证明这一点——特别是在阿尔茨海默病的小鼠模型中。
研究人员还表明，在痴呆症发生时，这种酶的失活形式会在脑细胞中形成聚集体。这些聚集体沉积在——并损害——线粒体（细胞的"能量工厂"）上。"GRK2聚集体阻塞了线粒体的孔，减少了它们能提供的能量，导致细胞内部出现应激情况，"基特雷尔解释道。
在小鼠实验中，研究人员还观察到失活的GRK2促进了淀粉样β蛋白的产生，淀粉样β蛋白被认为是阿尔茨海默病的主要原因。
更重要的是，这导致了一个自我延续的过程：淀粉样β蛋白给神经细胞带来压力，反过来，这种压力又导致更多功能性GRK2失活和聚集——形成了一个加剧痴呆症进展的恶性循环。
抗衰老效果
为了打破这个恶性循环，基特雷尔和她的同事们开发了几种化合物，他们在细胞培养实验和小鼠身上进行了测试。在这里，化合物10被证明特别有效，它能防止GRK2分子形成聚集体。结果，线粒体工作得更好，细胞中淀粉样β蛋白的沉积减少，神经细胞保持其功能且不会死亡。
在小鼠身上，研究团队还观察到了大脑以外的效果。化合物10对心脏功能和衰老过程有积极影响。例如，动物在老年时白发更少。
为什么研究花了这么长时间
研究人员已为化合物10申请了专利，基础研究现已完成。"之所以花了这么长时间，只是因为在阿尔茨海默病研究中一切都需要很长时间，"基特雷尔解释道。由于研究人员正在调查一种与年龄相关的疾病，他们使用了较老的动物。对小鼠来说，这意味着一岁半到两岁的年龄。完成每个可以得出结论进而指导下一个实验规划的实验大约需要一年半到两年。"这比例如癌症研究慢得多。"
现在，基特雷尔和苏黎世联邦理工学院正在寻找一家有兴趣采取下一步措施开发药物的公司。
"阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，"基特雷尔说。目前的药物不能治愈该疾病，而最多只能将其进展延迟几个月。"这就是为什么我们现在识别出GRK2形式的新靶向蛋白以及通过GRK2起作用的活性成分如此重要，因此其作用机制与现有阿尔茨海默病药物不同。"将化合物10与其他药物联合使用，有朝一日可能改善患者的生活质量。
关键问题解答：
问：一种旨在保护脑细胞的单一酶如何最终导致它们饥饿和死亡？
答：通过代谢功能障碍。当一个人患上痴呆症时，重要的调节酶GRK2失活并聚集成大聚集体。这些粘性簇覆盖线粒体，阻塞其孔道，剥夺神经细胞生存所需的能量。
问：为什么阿尔茨海默病进展的"恶性循环"难以用传统药物中断？
答：因为其自我延续的性质。失活、聚集的GRK2酶迫使大脑产生更多有毒淀粉样β蛋白。这种淀粉样β蛋白积累给周围神经细胞带来巨大压力，进而导致更多功能性GRK2关闭并聚集，将疾病锁定在破坏性循环中。
问：为什么苏黎世联邦理工学院花了近20年时间完成化合物10的基础研究？
答：因为测试与年龄相关的疾病是在固定的生物钟上运行的。为了准确复制人类痴呆症，研究人员必须使用一岁半到两岁的老年小鼠。因为每个单独的实验需要长达两年的时间才能展开并提取数据，所以研究管道比其他医学领域慢得多。
编辑备注：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 附加背景由我们的工作人员添加。
关于此阿尔茨海默病和神经药理学研究新闻
作者：Marianne Lucien
来源：苏黎世联邦理工学院
联系人：Marianne Lucien – 苏黎世联邦理工学院
图片：图片由神经科学新闻提供
原始研究：开放获取。
《动物模型中阿尔茨海默病病理中GRK2聚集的分析》，作者Joshua Abd Alla、Alexander Perhal、Xuebin Fu、Andreas Langer、Yasser el Faramawy和Ursula Quitterer。《细胞报告医学》
DOI:10.1016/j.xcrm.2026.102707
摘要
《动物模型中阿尔茨海默病病理中GRK2聚集的分析》
G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)在细胞生长和存活中发挥基本功能。寻找GRK2与神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)之间的联系，我们发现AD小鼠和可能由AD引起的痴呆症患者大脑中增加了聚集的丝氨酸-670-磷酸化GRK2(磷酸化-S670-GRK2)。
有害的磷酸化-S670-GRK2聚集是由AD的两个标志性蛋白诱导的：β-淀粉样蛋白和神经纤维缠结诱导的TAU-P301L。聚集的磷酸化-S670-GRK2触发TOMM6(线粒体外膜转运酶6)的聚集，促进线粒体功能障碍，并增强β-淀粉样蛋白。通过转基因表达失活的GRK2-K220R或GRK抑制肽证明，神经病理特征是由GRK2失活引起的。
通过神经元特异性TOMM6表达恢复TOMM6可减少β-淀粉样蛋白斑块，但增强可溶性β-淀粉样蛋白并增加死亡率。相比之下，通过小分子重组单体GRK2和蛋白酶体磷酸化-S670-GRK2降解可对抗神经病理AD特征，防止神经元丢失并改善存活率。因此，靶向病理性GRK2聚集减缓了衰老引起的神经退行性变。
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