一项发表在《治疗创新与监管科学》（Therapeutic Innovation & Regulatory Science）杂志上的新研究，为上市后药物安全评估的多国观察性研究的设计与实施提供了关键见解，满足了监管决策中对全球证据日益增长的需求。
该研究由我们与主要制药公司和美国食品药品监督管理局（FDA）的同事共同领导，探讨了如何通过整合多国数据来加强我们对真实世界人群中药物安全性的理解。我们的合作团队包括来自莫德纳公司（Moderna Inc.）、武田美洲研发中心（Takeda Development Center Americas Inc.）、辉瑞公司（Pfizer Inc.）、艾伯维公司（AbbVie Inc.）、默克公司（Merck & Co., Inc.）和美国食品药品监督管理局的研究人员。
为什么多国研究至关重要
正如我们在研究中所解释的，仅依靠单一国家或数据库的数据可能会限制安全性发现的普适性。不同国家的人口特征、医疗保健系统和处方模式会显著影响药物在实际应用中的表现。多国研究通过汇集多样化数据源，增强统计能力以检测罕见不良事件，并使研究人员能够在不同人群中验证研究结果，从而解决这些局限性。
我们在论文中指出："近年来，多国观察性研究设计的使用有所增加。这种研究设计通过增强调查的统计能力，使有限暴露和/或罕见结果的评估成为可能。此外，这种方法使研究人员能够评估研究结果在不同人群中的普适性。"
利用大型、综合医疗保健数据库的上市后安全性观察性研究，可以为药物不良事件提供重要见解，特别是对于临床试验中未能充分代表的罕见结果、新上市产品或特定患者群体。通过利用多国数据源，研究人员可以增强研究结果的稳健性和有效性，同时最大限度地减少单一数据库研究中固有的潜在偏差。
应对复杂挑战
通过我们的研究，我们确定了研究人员在规划多国安全性研究时必须解决的关键设计考虑因素：
- 数据整合挑战：不同国家使用不同的编码系统、医疗保健结构和数据收集方法。我们讨论了应对这种复杂性的两种主要方法——如OMOP的通用数据模型（CDMs），可标准化数据格式；以及确保研究方法一致性同时允许数据源灵活性的通用协议模型（CPMs）。CDMs能够实现无缝整合并增强可比性，尽管它们需要大量初始工作来进行数据映射和验证。相比之下，CPMs允许使用原始数据而无需大量预处理，但可能面临数据质量波动的挑战。
- 一致定义结果：医学编码系统和诊断实践在国际上有所不同，这可能显著影响研究结果。例如，我们指出，先天性心脏病的定义在美国国家出生缺陷预防网络和欧洲EUROCAT网络之间可能存在显著差异，这会影响安全性评估的结果和可比性。研究人员必须制定标准化的结果定义和严格的验证程序以确保一致性。
- 暴露评估：在不同国家表征药物暴露带来了独特的挑战。正如我们在论文中所描述的，研究人员必须从不同数据源映射独特的药物代码，确保暴露期的时间一致性，适当处理缺失数据，并考虑处方数据（反映提供者意图）和配药数据（更接近患者实际使用）之间的差异。例如，丹麦的医疗数据不包含药品供应天数信息，必须常规假设——这种复杂性可能影响药物使用持续时间的计算。
- 控制混杂因素：这仍然是多国研究中对有效性最重大威胁之一。各国的医疗实践、保险覆盖模式和可用治疗存在差异，需要在保持一致分析方法的同时采用国家特定的统计模型。我们强调，无论是通用数据模型还是通用协议模型都无法完全消除不同来源之间数据结构的变异性，或消除各地区之间处方模式和医疗实践的相关差异。
- 统计考虑：研究人员强调，在汇总结果之前按国家分别分析数据、评估各地区之间的一致性以及进行敏感性分析以评估方法选择如何影响研究结果的重要性。
提供实用建议
该研究为研究人员和监管机构提供了可操作的策略：
- 明确定义适用于所有参与国家的研究目标，同时考虑区域差异
- 通过公开注册开发标准化协议并保持透明度
- 使用国家特定的因果模型来解释混杂变量的差异
- 进行彻底的敏感性分析以评估研究结果的稳健性
- 接触当地利益相关者，提供对区域细微差别的见解并提高数据质量
展望未来：对药物安全和监管的影响
多国研究对于调查罕见人群或结果特别有价值，例如妊娠暴露或具有有限真实世界数据的新批准药物。人们越来越支持组建国际联盟，以解决治疗类别层面的安全问题，这将汇集数据、标准化方法并加速证据生成——对于妊娠研究特别有价值，因为在这些研究中，漫长的积累时间常常会延迟关键的安全见解。
国际人用药品注册技术协调会（ICH）最近发布的指南，包括关于利用真实世界数据进行药物流行病学研究的M14指南草案，预计将进一步增加全球多国研究的使用。
正如论文中所述："该指南在全球范围内的实施将增加多国（多数据库）药物流行病学研究的使用。"
我们写道："这些研究通过最大限度地减少单一数据库研究中固有的偏差，增强了研究结果的稳健性和有效性。通过利用多样化的数据源和创新的分析方法，我们可以推进药物流行病学研究并改善公共卫生结果。"多国药物流行病学研究的日益采用突显了研究人员、监管机构和医疗保健利益相关者之间开展合作的必要性，以生成强有力的证据，为药物安全评估和监管决策提供信息。
这项工作还强调了接触当地利益相关者（包括不同地区的专家、监管机构和医疗保健专业人员）的关键重要性。这种合作为区域细微差别提供了宝贵的见解，提高了数据质量，促进了对全面安全数据的访问，并帮助在本地环境中解释安全结果。
随着真实世界证据不断发展，利用多样化的数据源以及创新的设计和分析方法对于推进药物流行病学研究和改善公共卫生结果至关重要。
【全文结束】
