帕金森病长期以来被认为同时存在运动和认知功能障碍，这主要归因于大脑中α-突触核蛋白的异常积聚。然而，发表在《自然通讯》上的一项新研究揭示了帕金森病患者认知衰退背后的意外机制，将焦点转向GBA基因突变。
该研究表明，作为帕金森病已知风险因素的GBA基因突变会破坏神经元通讯，导致认知功能障碍。这一突破可能为理解认知损伤机制提供新见解，而认知损伤往往会导致帕金森病患者发展为痴呆。认知衰退症状包括注意力难以集中和健忘，随时间推移逐渐发展为严重记忆丧失及其他认知挑战。
"对帕金森病患者而言，痴呆通常比运动症状更令人恐惧，"耶鲁医学院神经病学和神经科学教授、该研究首席研究员钱德拉博士解释道，"我们的目标是理解认知功能障碍的起源并探索潜在的治疗靶点。"
GBA突变与认知功能障碍的关联
为探究GBA突变在认知衰退中的作用，研究团队使用了三类小鼠模型：一类过表达编码α-突触核蛋白的SNCA基因，第二类携带GBA突变，第三类则同时具有GBA和SNCA突变。在三至十二个月期间，研究人员对这些模型的运动和认知功能进行了测试。
结果表明，运动功能障碍与升高的α-突触核蛋白水平相关。携带SNCA或GBA-SNCA突变的小鼠表现出渐进性运动缺陷，而单纯GBA突变体则无运动问题。相比之下，认知缺陷与GBA突变强烈相关。GBA突变体和GBA-SNCA双突变模型早在三个月时即显现认知障碍，且这些缺陷在整个研究期间持续存在。而仅携带SNCA突变的模型未表现出任何认知功能障碍。
这些发现凸显了帕金森病的复杂性，揭示运动症状由α-突触核蛋白积聚驱动，而认知缺陷主要由GBA突变引起。
"这使我们确信GBA突变可作为理解并潜在解决帕金森病认知功能障碍的关键靶点，"该研究第一作者、耶鲁医学院前博士后研究员维迪亚达拉博士表示。
认知衰退背后的突触功能障碍
该研究还深入探究了认知缺陷的潜在机制，聚焦于神经元通讯的小型连接点——突触。通过单细胞RNA测序，研究人员发现GBA突变体和GBA-SNCA双突变模型大脑中，对突触功能至关重要的基因表达下调。这表明突变破坏了突触小泡的正常转运，而突触小泡对神经元间化学信号传递至关重要。
脑组织确认性分析显示，GBA突变体和GBA-SNCA双突变模型的皮层存在显著突触损失，强化了GBA突变与突触功能障碍的关联。
"我们的研究表明，GBA突变通过破坏突触小泡转运导致认知缺陷，"钱德拉博士指出。
她的实验室正继续在GBA突变模型及人类神经元中研究突触小泡的作用，以深入理解帕金森病认知功能障碍的病理机制。
尽管α-突触核蛋白积聚仍是帕金森病的标志性特征，但本研究突显了日益明确的认识：并非所有帕金森病病例都涉及此病理过程。"帕金森病中存在完全不受α-突触核蛋白驱动的方面，我们需要重点研究这些替代通路，"钱德拉博士强调。
该研究为开发针对帕金森病认知功能障碍的新型疗法打开了大门，尤其对携带GBA突变的患者具有重要意义。
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