我们可能高估了病理性错误折叠蛋白在神经退行性疾病中的作用。
这类分子被称为朊病毒，它们导致的疾病包括牛海绵状脑病（"疯牛病"）、鹿的慢性消耗病以及人类的克雅氏病。
一项针对小鼠的新研究发现，脑组织中朊病毒疾病的某些标志——如海绵状空洞的出现、瘢痕形成和淀粉样斑块的积累——即使在完全没有感染性构型朊病毒的情况下也可能发展。
相反，该研究发现，在细菌内毒素引发的慢性炎症存在下，非感染性朊病毒前体足以触发类朊病毒性神经退行性变。
这一发现表明，我们可能忽略了一些导致朊病毒疾病的机制，甚至在某些情况下误判了根本原因。这也对阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等类朊病毒疾病具有启示意义，因为在这些疾病中，错误折叠的蛋白质是导致不可逆脑损伤的核心。
显微镜下的海绵状脑病。（UCSF/Getty Images）
朊病毒疾病——在人类中发现的——是一种正常的生物过程随机出错的可怕结果。
蛋白质由精确折叠的氨基酸序列组成，以执行特定功能。然而，它们并不总是按预期工作；细胞会不断产生歪曲的、错误折叠的、无功能的蛋白质。当这种情况发生时，你的身体也相当擅长展开或破坏这些异常蛋白质。
然而，在极其罕见的情况下，某些类型的错误折叠蛋白质可能变成朊病毒。它们不仅不能正常发挥功能，而且这些形状异常的蛋白质还会迫使其他蛋白质采用相同的错误折叠形状。更糟糕的是，它们抵抗身体的蛋白酶清理机制，从而积累并破坏细胞。
想象一个齿轮的齿弯曲了；每个与它啮合的齿轮也会出现弯曲的齿，然后它又传递给相邻的齿轮，如此循环。结果是功能障碍的不可阻挡的扩散。更令人恐惧的是，朊病毒按定义是传染性的；它们可以在个体之间传播，最常见的是通过食用被朊病毒污染的肉类。
能够转变为朊病毒的蛋白质被称为朊病毒蛋白质，或PrPC。错误折叠的PrPC不一定变成朊病毒——那是一种非常特定的传染性错误折叠——但最近的证据表明，PrPC可以以其他非传染方式错误折叠，这也可能触发神经退行性变。
其他新出现的证据表明，一种称为脂多糖（LPS）的细菌内毒素（存在于某些细菌的外膜上）可以通过在朊病毒蛋白质中诱导蛋白酶抗性来加速朊病毒疾病。它还激活宿主免疫系统的炎症反应，进一步促进神经退行性变。
由加拿大阿尔伯塔大学的免疫学家伯里姆·阿梅塔吉领导的研究团队使用转基因小鼠，确定了错误折叠的非感染性PrP和慢性炎症对类朊病毒性神经退行性变的贡献。
他们人工生成了一种对神经元有毒但不具有传染性的错误折叠PrP形式。
然后，他们将研究小鼠分为六组。
第一组仅给予生理盐水——这是对照组。第二组给予LPS，第三组给予有毒的、错误折叠的非感染性PrP。第四组同时接受两者。第五组接受实际的感染性朊病毒，第六组接受朊病毒和LPS。
这张2011年的显微照片显示了红色标记的朊病毒如何在小鼠神经组织细胞之间传播。（NIAID）
随后，研究人员仔细监测和测试了小鼠长达750天，研究它们大脑中的海绵状变化、蛋白酶抗性、一种称为星形胶质细胞增生的脑瘢痕，以及淀粉样斑块——所有这些都与朊病毒疾病相关。
仅给予错误折叠的非感染性PrP的组出现了海绵状脑损伤和瘢痕，但没有出现定义感染性朊病毒的蛋白酶抗性PrP。与此同时，仅LPS组出现了淀粉样斑块、海绵状损伤和高达40%的死亡率——但同样没有蛋白酶抗性。
将LPS与非感染性PrP错误折叠结合并没有增加致死性，但该组小鼠大脑中的空洞确实变得更大。最后，将朊病毒与LPS结合显著加速了疾病进程。该组所有小鼠在200天内死亡。
"这从根本上挑战了目前认为这类脑疾病仅与朊病毒或类似错误折叠蛋白质有关的主流理论，"阿梅塔吉说。
结果表明，在至少某些朊病毒疾病中，宿主可能先因炎症而削弱，然后才发生导致朊病毒形成的蛋白质错误折叠——即朊病毒疾病实际上可能不是从朊病毒开始，而是从炎症或非感染性错误折叠的PrP开始。
仅给予LPS的小鼠表现出类似阿尔茨海默病的症状，这有一些有趣的启示。它表明炎症可能在触发神经退行性、类朊病毒疾病中起关键作用——这与其他最近发现炎症与阿尔茨海默病之间联系的研究相呼应。
"这开启了一整套抗炎药物工具包。细菌内毒素已在阿尔茨海默病患者的大脑中被发现，因此降低痴呆风险的因素——如锻炼、抗炎饮食、肠道健康、代谢健康——可能部分通过减少内毒素负担而发挥作用，"阿梅塔吉说。
"这些疾病很复杂，但如果内毒素暴露贡献了20%至30%的病例，控制这一可修改的风险因素可以挽救数百万人。我们可能通过一生中管理炎症风险因素来预防某些神经退行性疾病，就像我们预防心脏病一样。
"在一个几乎没有希望的领域，这一点很重要。"
该研究已发表在《国际分子科学杂志》上。
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