根据威尔康奈尔医学院研究人员的说法，一种精心设计的无金属一氧化碳前药可能有助于防止一些最致命的癌症扩散。这项最近发表在《先进科学》杂志上的临床前研究提供了一种新的策略，有望降低最初对治疗有反应的胰腺癌和三阴性乳腺癌患者的复发风险。
即使在手术和化疗后，微观的癌细胞通常也会存活并在远端器官建立新的肿瘤。研究人员长期以来一直在寻求能够安全阻断这一过程的治疗方法。
"我们正在开发一种独特的方法来阻断转移，使用一种设计用于在体内释放低剂量、受控水平一氧化碳的无金属前药，"资深作者、威尔康奈尔医学院病理学和实验室医学副教授、癌症研究Rasweiler家族学者杜南希博士说，"尽管一氧化碳在高剂量下被认为是有毒气体，但我们的身体自然会产生少量的一氧化碳。"
2022年，杜博士的团队报告称，低剂量一氧化碳阻碍了临床前癌症模型中的转移进展。挑战一直在于找到一种安全实用的方法将一氧化碳作为疗法输送。吸入一氧化碳难以控制并引发安全问题。其他尝试使用含有钌、锰或铁等金属的实验性一氧化碳释放分子，但它们会留下有毒的含金属副产品。
为了克服这些限制，研究人员创建了一种无金属前药——一种在体内转化为活性形式的非活性化合物——在这种情况下，通过静脉给药后释放一氧化碳。佐治亚州立大学化学系Regents教授兼Frank Hannah讲席教授王 Binghe 博士领导了这些分子的合成。
随后，他们在多种胰腺癌和三阴性乳腺癌小鼠模型中测试了称为CO-116的前药，采用控制剂量给药。CO-116治疗显著减少了肝脏和肺部转移性肿瘤的生长，且没有毒性迹象、体重减轻或行为变化。
有趣的是，研究人员发现，更频繁地给予较小剂量比单次给予较大剂量（相同总量）更有效。"确定前药给药的时间和频率比总剂量更重要，这可能有助于指导未来的临床开发，"杜实验室的研究员、第一作者张田田博士说。
阻断癌细胞迁移
除了证明抗转移活性外，研究团队还确定了一种似乎驱动CO-116对转移影响的生物机制。CO-116降低了HRG1的水平，HRG1是一种帮助癌细胞导入血红素的蛋白质，血红素是一种含铁分子，对许多细胞功能至关重要。通过降低HRG1水平，前药破坏了促进癌细胞迁移和转移性生长的信号通路。
研究人员通过基因操作癌细胞进一步研究了这种联系。提高HRG1水平使癌细胞更具攻击性，并降低了它们对基于一氧化碳治疗的反应性。相反，降低HRG1表达显著减缓了胰腺癌和乳腺癌模型中的转移性生长。这些发现表明，HRG1可能是一个有希望的治疗靶点，也是识别最可能从一氧化碳前药中受益的患者的潜在生物标志物。
在该疗法能在患者身上进行测试之前，仍需进行大量工作，但CO-116或相关化合物有可能被开发为辅助疗法——在手术或化疗后给予以降低癌症复发风险的治疗。未来的研究将需要评估长期安全性，确定最佳给药时间表，并确定停止治疗后抗转移效果是否持续。
"这些发现首次证明，一种非吸入性、无金属的一氧化碳前药可以在多种癌症模型中抑制转移，"杜博士说，"该研究为开发针对癌症最大挑战之一——防止其扩散——的治疗方法开辟了新途径。"
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