研究人员发现了阿尔茨海默病患者脑内神经原纤维缠结通过连接的神经元传播的机制，这些发现揭示了一种主要的疾病病因学，可能有助于开发减缓阿尔茨海默病进展的新疗法。
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，会逐渐损害记忆、影响思维能力，并最终干扰日常功能。它是痴呆症最常见的病因，影响全球数百万家庭，给家庭带来巨大的情感和经济负担。
在阿尔茨海默病中，两种关键蛋白——细胞外的β-淀粉样蛋白斑块和一种称为tau的细胞内蛋白——会破坏脑细胞间的通信，导致细胞损伤和死亡。当tau蛋白变得异常时，会形成神经原纤维缠结并在脑的关键区域扩散，触发细胞死亡和阿尔茨海默病特征性的认知能力下降。
揭示tau的扩散机制
一项发表在《神经元》(Neuron)杂志上的研究，由阿拉巴马大学伯明翰分校、伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心和纽约州锡拉丘兹SUNY Upstate医学中心的研究人员领导，为阿尔茨海默病的一个基本谜题提供了新见解：tau缠结如何从一个脑区传播到另一个脑区。
该研究的发现表明，靶向tau蛋白的扩散可能为减缓或预防阿尔茨海默病的进展提供可行途径。
Tau是一种微管相关蛋白，存在于脑神经元内部，通过作为"支架"帮助支持神经元的内部结构。然而，在阿尔茨海默病患者中，tau蛋白开始在细胞内粘在一起。这些缠结聚集在一起并损害神经功能，最终导致细胞死亡。
tau蛋白扩散得越多，记忆丧失就越严重。此前尚不清楚tau蛋白如何通过脑网络传播的机制。
"tau的小片段组成神经元内部的聚集体，并通过大脑从一个神经元传播到另一个神经元。神经元相互连接，它们通过突触相互'交流'。这使它们能够在大脑中移动，并在不同脑区沉积和聚集，直到到达新皮层，"阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学和神经生物学教授、Patsy W.和Charles A. Collat神经科学教授、本研究的通讯作者Jeremy Herskowitz博士说。
"虽然这只是一个理论，但我们的论文表明，随着人们年龄增长，这很可能是作用机制。"
Herskowitz表示："这对阿尔茨海默病的治疗开发和理解疾病机制都是重大进展。"
ROSMAP脑分析内幕
Herskowitz和他的团队分析了128名ROSMAP参与者的死后脑样本和纵向数据，ROSMAP是一项拉什大学的研究，涉及65岁以上接受年度评估并在死后捐献大脑的天主教神职人员。
参与者去世时平均年龄为91岁，近三分之一患有阿尔茨海默病痴呆症。收集这项研究所需的fMRI和死后数据花了十年时间。
研究人员检查了每位参与者的两个脑样本。一个样本来自对记忆回忆至关重要的下颞叶。第二个样本来自支持工作记忆和复杂思维的上额叶。
tau通常先在颞叶积累，然后扩散到额叶。这种进展反映了从早期记忆问题到更高级认知能力下降的转变。
研究人员整合了来自ROSMAP参与者的多种信息。首先，他们将两个脑区的tau种子与每个人的遗传数据一起分析，以确定tau种子是否导致了tau缠结的形成。他们使用了一种称为孟德尔随机化的方法，有助于确定因果关系。
一种称为"死前功能性磁共振成像"(fMRI)的脑连接数据被用于检查每个人的独特脑接线模式，并评估个人接线差异是否影响tau种子缠结的数量以及缠结扩散的范围。
"我们使用了一种称为孟德尔因果关系的遗传方法，得出结论：在颞皮层生成的种子导致了新皮层的神经原纤维缠结病理。我们使用的孟德尔因果关系是一种统计算法，利用了我们从每位参与者获得的基因组DNA，这使我们能够得出这一结论，"Herskowitz说。
脑连接如何塑造tau进展
这项研究代表了迄今为止对人脑中tau种子生物活性的最大规模调查，此前从未与fMRI数据配对。总体结果表明重要发现。研究人员发现，tau种子主要沿着个体的自然通信通路扩散。
这些通路——神经元——在突触处连接，形成因人而异的庞大网络。tau种子似乎沿着这些通路传播，从一个突触移动到下一个突触，并在移动过程中播种新的缠结。简而言之，个人独特的脑连接有助于决定tau病理进展的速度和范围。
虽然未来研究有必要充分探索tau种子通过突触在大脑皮层上扩散所使用的具体机制，但该研究清楚地表明，神经元接线的个人差异会影响阿尔茨海默病病理的扩散。总体而言，这些发现强化了靶向tau种子以减缓或阻止阿尔茨海默病进展的治疗潜力。
tau靶向疗法的前景
先前的临床试验表明，tau蛋白在细胞外的传播已被证明可以通过治疗性抗体进行靶向。有了这些新的研究发现，抗体成功的原因现在已知。
"tau抗体将阻止tau从一个脑区传播到另一个脑区。如果你阻止这种传播，它将延迟或预防阿尔茨海默病痴呆，"Herskowitz说。
该研究"Tau seeds induce neurofibrillary tangle formation across brain regions via individual specific connectivity"的第一作者是阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系的Audrey Weber博士。在阿拉巴马大学伯明翰分校，神经病学和神经生物学是Heersink医学院的部门。
出版详情
"Tau seeds induce neurofibrillary tangle formation across brain regions via individual-specific connectivity"，《神经元》(Neuron)(2026)。DOI: 10.1016/j.neuron.2026.03.001。
关键医学概念
阿尔茨海默病、tau蛋白、神经原纤维缠结
临床类别
神经病学
提供方：阿拉巴马大学伯明翰分校
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