阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，会逐渐损害记忆、影响思维能力，并最终干扰日常功能。它是痴呆症最常见的病因，影响全球数百万人，给家庭带来巨大的情感和经济负担。
在阿尔茨海默病中，两种关键蛋白——细胞外的淀粉样β斑块和一种称为tau的细胞内蛋白——会破坏大脑细胞间的通信，导致细胞损伤和死亡。当tau蛋白变得异常时，会形成神经纤维缠结并在大脑关键区域扩散，引发细胞死亡和阿尔茨海默病特有的认知能力下降。
由阿拉巴马大学伯明翰分校、芝加哥拉什大学医学中心和纽约州立大学上州医学院的研究人员在《神经元》期刊发表的一项研究，为阿尔茨海默病的一个基本谜题提供了新见解：tau缠结如何从一个脑区扩散到另一个脑区。该研究结果表明，靶向扩散中的tau蛋白可能为减缓或预防阿尔茨海默病进展提供可行途径。
Tau是一种微管相关蛋白，存在于大脑神经元内部，通过充当"支架"来支持神经元的内部结构。在阿尔茨海默病患者中，tau蛋白开始在细胞内粘连在一起。这些缠结聚集并损害神经功能，最终导致细胞死亡。tau扩散得越广，记忆丧失就越严重。此前尚不清楚tau如何在大脑网络中传播的机制。
"tau的小片段组成神经元内部的聚集体，并通过大脑从一个神经元传播到另一个神经元，"阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学和神经生物学教授、帕齐·W·查拉特神经科学教授、该研究的通讯作者杰里米·赫斯科维茨博士表示，"神经元相互连接，它们通过突触相互交流。这使它们能够在大脑中移动，并在不同的脑区沉积和聚集，直到到达新皮层。虽然这是一种理论，但我们的论文表明，随着人们年龄增长，这很可能是作用机制。"
"这对阿尔茨海默病的治疗开发和理解疾病工作机制都是重大进展，"赫斯科维茨表示。
赫斯科维茨及其团队分析了ROSMAP（一项涉及65岁以上天主教神职人员的拉什大学研究项目，参与者每年接受评估并在死后捐献大脑）中128名参与者的尸检脑样本和纵向数据。参与者死亡时平均年龄为91岁，近三分之一患有阿尔茨海默病痴呆症。收集该研究的fMRI和尸检数据花费了十年时间。
研究人员检查了每位参与者的两个脑样本。一个样本来自对记忆回忆至关重要的下颞叶，第二个样本来自支持工作记忆和复杂思维的上额叶。tau通常首先在颞叶积累，然后扩散到额叶。这种进展反映了从早期记忆问题向更高级认知能力下降的转变。
研究人员整合了来自ROSMAP参与者的多种信息。首先，他们将两个脑区域的tau种子与每个人的遗传数据进行比对，以确定tau种子是否导致了tau缠结的形成。他们使用了称为孟德尔随机化的方法，有助于确定因果关系。
研究使用了称为生前功能性磁共振成像(fMRI)的大脑连接数据，来检查每个人的独特大脑布线模式，并评估个人布线差异是否影响tau种子缠结的数量以及缠结扩散的范围。
"我们使用了一种称为孟德尔因果关系的遗传方法，得出颞叶皮层中产生的种子导致了新皮层中神经纤维缠结病理的结论，"赫斯科维茨表示，"我们使用的孟德尔因果关系是一种统计算法，利用了我们从每位参与者获得的基因组DNA，这使我们能够得出这一结论。"
这项研究代表了迄今为止对人脑中tau种子生物活性的最大规模调查，且首次与fMRI数据配对。总体结果表明tau种子主要沿着个体的自然通信路径扩散。这些路径或神经元在突触处连接，形成一个因人而异的庞大网络。tau种子似乎沿着这些路径传播，从一个突触移动到下一个突触，并在传播过程中播种新的缠结。简言之，个体独特的大脑连接方式有助于决定tau病理进展的范围和速度。
尽管未来研究仍需充分探索tau种子通过突触在大脑皮层扩散所使用的具体机制，但该研究清楚地表明，神经元布线的个体差异会影响阿尔茨海默病病理的扩散。总体而言，这些发现强化了靶向tau种子以减缓或阻止阿尔茨海默病进展的治疗潜力。
先前的临床试验表明，细胞外传播的tau对治疗性抗体具有敏感性。借助这些新研究发现，现在已知抗体成功的原因。
"tau抗体将阻止tau从一个脑区传播到另一个脑区，"赫斯科维茨表示，"如果你阻止这种传播，它将延迟或预防阿尔茨海默病痴呆症状。"
该研究"tau种子通过个体特定连接在脑区间诱导神经纤维缠结形成"的第一作者是阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系的奥黛丽·韦伯博士。在阿拉巴马大学伯明翰分校，神经病学和神经生物学是马尼克斯·E·赫斯学校医学院的部门。
该研究的其他作者包括：阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系和神经退行性疾病与实验治疗中心的凯尔西·M·格里索斯；拉什大学医学中心的大卫·A·贝内特博士和志屋·塔萨基博士；以及拉什大学医学中心和纽约州立大学上州医学院的克里斯·盖特里博士和伯纳德·Ng博士。
研究得到了美国国立卫生研究院的以下资助：F99AG083305、T32NS095775、R21AG085379、P30AG086401、R01AG061800、R01AG061798、R01AG057911、U01AG46152、U01AG61356、P30AG10161、P30AG72975、R01AG15819和R01AG17917。
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