摘要：几十年来，科学家们已经知道τ蛋白在大脑中像野火一样蔓延，从一个区域跳跃到另一个区域，留下认知能力下降的痕迹。如今，一项为期十年的研究终于绘制出了这种扩散的机制。
通过将活体患者的功能磁共振成像(fMRI)脑部扫描与死后对其脑组织的分析相结合，研究人员发现τ"种子"主要沿着个体独特的自然通信通路传播。这证实了个人神经元连接方式决定了阿尔茨海默病进展的速度和范围，为旨在"捕捉"突触间移动的τ蛋白的抗体疗法提供了明确的靶点。
关键事实：
- 种子理论：τ蛋白开始时以"种子"形式存在，通过突触（脑细胞"交流"的连接点）在神经元之间传播。一旦一个"种子"到达新的神经元，就会触发神经纤维缠结的形成。
- 研究规模：研究人员分析了128名参与者长达10年的数据，整合了基因数据、生前fMRI（生前扫描）和死后"种子生物活性"（死后分析）。
- 个体特异性：由于每个人的大脑连接方式不同，τ蛋白走过的路径对每个个体来说都是独特的。您的"连接组"（大脑图谱）决定了您特定的风险和进展速度。
- 证明因果关系：研究团队使用一种称为孟德尔随机化的统计方法，证明在颞叶皮层（记忆中心）产生的τ种子直接导致后来在新皮层（复杂思维中心）发现的破坏性缠结。
- 抗体验证：这些发现解释了为什么靶向τ蛋白的抗体在临床试验中显示出前景；通过拦截在细胞外突触间移动的τ蛋白，这些药物可以有效"打断"感染链。
消息来源：阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，会逐渐损害记忆力、影响思维能力，并最终干扰日常功能。它是痴呆症最常见的原因，影响着全球数百万家庭，给家庭带来巨大的情感和经济负担。
在阿尔茨海默病中，两种关键蛋白——细胞外淀粉样β斑块和一种称为τ的细胞内蛋白——破坏了脑细胞之间的通信，导致细胞损伤和死亡。
当τ蛋白变得异常时，会形成神经纤维缠结并在大脑关键区域扩散，触发细胞死亡和阿尔茨海默病特有的认知能力下降。
由阿拉巴马大学伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham)、伊利诺伊州芝加哥罗斯大学医学中心(Rush University Medical Center)和纽约州锡拉丘兹纽约州立大学上州医学中心(SUNY Upstate Medical Center)的研究人员领导、发表在《神经元》(Neuron)杂志上的一项研究，为阿尔茨海默病的一个基本谜团提供了新见解：τ缠结如何从一个大脑区域扩散到另一个大脑区域。
该研究结果表明，靶向扩散中的τ蛋白可能成为减缓或预防阿尔茨海默病进展的有效途径。
τ是一种微管相关蛋白，存在于大脑神经元内部，通过充当"支架"来支持神经元的内部结构。然而，在阿尔茨海默病患者中，τ蛋白开始在细胞内粘在一起。
这些缠结聚集在一起并损害神经功能，最终杀死细胞。τ蛋白扩散得越多，记忆丧失就越严重。一直不清楚的是τ蛋白如何通过大脑网络传播的机制。
"神经元内部的τ小片段组成聚集体，并在大脑中从一个神经元扩散到另一个神经元。神经元相互连接，它们通过突触进行'交流'。
"这使它们能够在大脑中移动，并在不同的大脑区域沉积和聚集，直到到达新皮层，"阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学和神经生物学教授、帕齐·W·查拉特神经科学教授、该研究的通讯作者杰里米·赫斯科维茨(Jeremy Herskowitz)博士说。
"虽然这只是一个理论；我们的论文表明，随着人们年龄增长，这很可能是作用机制。"
"这对阿尔茨海默病的治疗开发和理解疾病工作机制来说都是一项重大进展，"赫斯科维茨说。
赫斯科维茨和他的团队分析了128名ROSMAP参与者（罗斯大学的一项研究，参与者为65岁以上的天主教神职人员，他们接受年度评估并在死后捐献大脑）的死后脑样本和纵向数据。参与者去世时平均年龄为91岁，近三分之一患有阿尔茨海默病痴呆。收集这项研究的fMRI和死后数据花了十年时间。
研究人员检查了每位参与者的两个脑样本。一个样本来自下颞叶，这对记忆回忆至关重要。第二个样本来自上额叶，支持工作记忆和复杂思维。τ蛋白通常先在颞叶开始积聚，然后扩散到额叶。这种进展反映了从早期记忆问题到更高级认知能力下降的转变。
研究人员整合了来自ROSMAP参与者的多种信息。首先，他们观察了两个脑区域的τ种子以及每个人的基因数据，以确定τ种子是否导致了τ缠结的形成。他们使用了一种称为孟德尔随机化的方法，有助于确定因果关系。
被称为生前功能磁共振成像(fMRI)的大脑连接数据被用来检查每个人独特的大脑连接模式，并评估个人连接差异是否影响τ种子缠结的数量以及缠结扩散的距离。
"我们使用了一种称为孟德尔因果关系的遗传方法，得出在颞叶皮层产生的种子导致了新皮层中的神经纤维缠结病理。我们使用的孟德尔因果关系是一种利用我们从每个参与者获得的基因组DNA的统计算法，这使我们能够得出这一结论，"赫斯科维茨说。
这项研究代表了迄今为止对人类大脑中τ种子生物活性的最大规模调查，此前从未与fMRI数据配对。总体结果显示了重要发现。研究人员发现τ种子主要沿着个体的自然通信通路扩散。
这些通路中，神经元在突触处连接，形成因人而异的庞大网络。τ种子似乎沿着这些通路移动，从一个突触到下一个突触，并在行进过程中播种新的缠结。简言之，个体独特的大脑连接性有助于确定τ病理进展的距离和速度。
虽然未来研究有必要充分探索τ种子通过突触在大脑皮层扩散所使用的具体机制，但该研究清楚地表明，神经元连接的个人差异影响阿尔茨海默病病理的扩散。总的来说，这些发现强化了靶向τ种子以减缓或阻止阿尔茨海默病进展的治疗潜力。
先前的临床试验表明，在细胞外移动的τ蛋白容易被治疗性抗体靶向。有了这些新的研究发现，现在知道了抗体成功的原因。
"τ抗体将阻止τ蛋白从一个大脑区域扩散到下一个区域。如果你阻止这种扩散，它将延迟或预防阿尔茨海默病痴呆，"赫斯科维茨说。
研究"τ种子通过个体特异性连接在大脑区域间诱导神经纤维缠结形成"的第一作者是阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系的奥黛丽·韦伯(Audrey Weber)博士。在阿拉巴马大学伯明翰分校，神经病学和神经生物学是希辛克医学院(Heersink School of Medicine)的部门。
该研究的其他作者包括阿拉巴马大学伯明翰分校神经病学系和神经变性与实验治疗中心的凯尔西·M·格里索斯(Kelsey M. Greathouse)、罗斯大学医学中心的大卫·A·贝内特(David A. Bennett)和田崎慎也(Shinya Tasaki)，以及罗斯大学医学中心和纽约州立大学上州医科大学的克里斯·盖特里(Chris Gaiteri)和伯纳德·吴(Bernard Ng)。
资助：支持来自美国国立卫生研究院(NIH)的资助项目F99AG083305、T32NS095775、R21AG085379、P30AG086401、R01AG061800、R01AG061798、R01AG057911、U01AG46152、U01AG61356。
关键问题解答：
问：这是否意味着阿尔茨海默病在大脑内是"传染性"的？
答：在某种程度上是的。虽然你不能从别人那里"感染"它，但τ蛋白在头部内部表现得像一种缓慢移动的感染。它在健康神经元中"播种"自己，搭乘突触前往下一个神经元，并迫使那里的健康蛋白错误折叠并聚集在一起。
问：为什么使用患者生前的fMRI扫描很重要？
答：大多数研究只在损伤发生后查看大脑。通过使用参与者生前的fMRI数据，研究人员可以在"道路"（神经通路）被破坏前看到它们。这使他们能够证明τ蛋白遵循这些特定"道路"到达大脑的其他部分。
问：我们可以用这个来预测某人的阿尔茨海默病进展速度吗？
答：这是目标。由于研究表明τ蛋白遵循你个人的"连接"，未来的医生可能能够使用脑部扫描准确预测哪些区域接下来会有风险，并使用个性化抗体治疗来阻断那些特定的"高速公路"。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 由我们的工作人员添加了额外背景。
关于这项阿尔茨海默病研究新闻
作者：瑞秋·比蒂(Rachel Beatty)
来源：阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)
联系人：瑞秋·比蒂(Rachel Beatty) - UAB
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"τ种子通过个体特异性连接在大脑区域间诱导神经纤维缠结形成"，作者：奥黛丽·J·韦伯(Audrey J. Weber)、伯纳德·吴(Bernard Ng)、凯尔西·M·格里索斯(Kelsey M. Greathouse)、大卫·A·贝内特(David A. Bennett)、田崎慎也(Shinya Tasaki)、克里斯·盖特里(Chris Gaiteri)和杰里米·H·赫斯科维茨(Jeremy H. Herskowitz)。《神经元》(Neuron)
DOI:10.1016/j.neuron.2026.03.001
摘要
τ种子通过个体特异性连接在大脑区域间诱导神经纤维缠结形成
τ病理在大脑皮层的扩散与阿尔茨海默病(AD)中的认知能力下降密切相关。
为研究τ蛋白扩散的机制，研究人员在128名个体中测量了来自下颞回(ITG)和上额回(SFG)突触体的τ种子生物活性，并证明τ种子生物活性与τ磷酸化、神经纤维缠结(NFTs)和认知障碍相关。
在同一受试者基因型数据的基础上，使用孟德尔随机化框架表明，ITG中的τ种子在局部诱导NFTs，并驱动SFG中的τ种子和NFTs。
整合同一受试者生前功能磁共振成像数据表明，个体特异性连接调节τ种子-NFT关系。
这些发现表明，τ种子通过个体特异性连接，在局部和远端大脑区域之间导致NFTs的扩散。
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