重度抑郁症(MDD)是一种严重的临床抑郁症类型，属于更广泛定义的情绪障碍，其特征是持续的悲伤感和兴趣丧失。
MDD对社会和国家体系造成了巨大压力。至少10%的美国人一生中会经历这种疾病。此外，MDD每年造成超过2100亿美元的医疗费用和生产力损失。
由于MDD是一种复杂疾病，受遗传、心理和生物因素的模糊混合影响，区分其亚型对于设计有效的治疗策略可能至关重要。
为了更好地约束MDD的潜在机制，一项新研究（尚未经过同行评审）基于相反的非典型能量相关症状(AERS)考察了MDD的生物学上不同的亚型。
或许最重要的是，这项研究提出了一个免疫代谢框架，解决了一个总体诊断差异问题。
"当前的诊断标准将相反症状方向视为等同；体重增加或减少，以及睡眠增加或减少，每种情况都计入单一诊断，"研究人员解释道。
虽然这提高了标准化程度，但可能促进了无效的"一刀切"医疗技术，并延迟了治疗进展。
正如研究人员指出的，"具有相同MDD诊断的个体表现出不同的症状特征，这可能代表部分不同病理生理途径的表达。"
为了约束这些病例，研究人员进行了三项全基因组关联荟萃分析，共纳入超过46万名欧洲血统个体，比较了三种MDD亚型。
这些亚型包括AERS+（表现为嗜睡[极度嗜睡]伴体重增加）和AERS-（表现为失眠伴体重减轻），以及一种混合症状的"中间地带"未分类MDD。
分析揭示了两种生物生理特征。例如，AERS+与最高的体重指数(BMI)相关。但它不仅依赖于这一指标，还表现出更高的复发率、更严重的功能障碍、更早的发作年龄以及更高的共病（同时存在的医疗状况）患病率。
总体而言，研究人员发现了27个全基因组位点，即与疾病相关的DNA变异，包括一些先前未报告的位点。
其中四个位点与AERS+相关（假设人群患病率为1.5%），包括一个先前与BMI和MDD相关的基因，以及一个与皮质抑制性神经元相关的非编码RNA——大脑中抑制其他神经元活动的神经细胞。
十个位点与AERS-相关（假设患病率为5%），包括那些与更"有利"的代谢特征相关的位点，例如"与较小腰围相关的风险增加等位基因[基因变体]"。
此外，与AERS-风险增加相关的其他遗传变异与2型糖尿病风险降低相关，以及可能与精神分裂症相关，表明通过基因调控存在共享机制。
与AERS+相反，这种MDD亚型似乎与兴奋性神经元相关，这些神经元激活而非抑制其他脑细胞。
研究人员还报告了13个未分类MDD位点（假设患病率为8.5%），这代表了介于其他两种亚型之间的亚型。事实上，他们指出"未分类亚型部分但不完全地是AERS+和AERS-的基因混合。"
深入分析发现，AERS+与五种代谢标志物存在显著正遗传相关性：BMI、腰围、代谢综合征、2型糖尿病和血糖。相反，这些特征与AERS-显著负相关。
研究人员还报告了AERS-与神经性厌食症之间的相关性，以及AERS+与ADHD、高血压和冠心病之间的相关性。
此外，AERS+与"好"的HDL胆固醇呈负相关，与C反应蛋白（肝脏产生的炎症标志物）呈正相关，且与MDD相关。
AERS+还表现出受损的胆固醇运输、胰岛素抵抗以及促炎状态的特征，具有更高的动脉粥样硬化和其他心血管疾病风险。
因此，对于AERS+ MDD患者，其生物学特征看起来非常像即将发展为代谢综合征的人。而对于AERS- MDD患者，则几乎呈现相反的特征。
总体而言，这项工作表明MDD亚型之间存在"遗传结构的有意义差异"。
它还揭示了免疫代谢因素可能在不直接导致MDD亚型的情况下对其进行修饰，或许是通过调节身体炎症的压力反应系统或胰岛素敏感性等生物机制。
这些发现与稳态中断一致，这会损害能量管理并表现为食欲、体重和睡眠问题。
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因此，这项工作进一步阐明了为什么在MDD的广泛概括中症状和共病表现不一致。
"代谢功能障碍是AERS+的因果途径的一部分，还是主要修饰其症状表现，这一点仍未解决，但无论哪种解释，都对如何研究和最终治疗抑郁症有影响，"研究人员说。
该研究的预印本可在medRxiv上获取。
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