重新思考尿路感染：弗洛里安·瓦根莱纳访谈
弗洛里安·瓦根莱纳 | 德国吉森大学（Justus Liebig University）泌尿外科、小儿泌尿外科和男科主任
尿路感染（UTI）仍然是最常见的细菌感染之一。近年来发病率和病原体谱的变化如何改变了临床医生对诊断和初始管理的方法？
UTI涵盖范围广泛；并非只有一种类型。因此，我们尝试更好地对其进行分类。传统上，UTI分为单纯性和复杂性感染，但现在这一分类正在演变。美国传染病学会（IDSA）与欧洲泌尿外科学会（EAU）类似，已转向新的UTI分类方式。EAU将UTI分为局部性或全身性，两者均可存在或不存在风险因素或复杂因素。这种方法更具包容性，允许在研究中形成可比较的队列。
使用这种新分类，我们仍能观察到发病率和患病率的趋势。这些趋势与发病率和年龄相关。随着人口老龄化，我们观察到UTI患病率上升。严重感染，如尿脓毒症，也在增加，主要影响65岁以上人群。
病原体谱的变化不太显著。在无风险因素的感染中，大肠杆菌（Escherichia coli）占主导地位。在有风险因素的患者中，其他肠杆菌（Enterobacteria）和革兰氏阳性球菌（如肠球菌 Enterococcus）更为常见。如今，随着微生物组研究的进展，我们获得了更多患者数据，但对尿微生物组在病理生理学和疾病进程中的意义仍不完全清楚。
最重要的趋势是耐药性的上升，尤其是在复杂性UTI中。这一趋势呈地方性流行，已持续多年。耐药性最初始于复方磺胺甲噁唑（co-trimoxazole），约20年前，随后是氟喹诺酮类，再是头孢菌素类。即使在包括德国在内的中欧地区，现在也观察到低水平的碳青霉烯类耐药菌。在希腊、意大利和亚洲部分地区等其他国家，这些细菌已很常见。这显著影响了临床医生对这些患者的管理方式。
抗生素耐药性在全球尿路病原体中持续上升。哪些耐药模式最令人担忧，经验性治疗应如何适应这一演变格局？
对关键抗生素的耐药性是主要关切，包括氟喹诺酮类、第三代头孢菌素类以及新出现的碳青霉烯类耐药性。碳青霉烯类耐药性尤其令人担忧，因为它会推高严重UTI的死亡率。
经验性治疗的问题在于它制造了恶性循环：为覆盖潜在耐药病原体，临床医生倾向于使用广谱抗生素。在德国，氟喹诺酮类耐药率约为25%，头孢菌素类为15%，碳青霉烯类低于5%。这意味着大多数病原体仍保持敏感，但广谱抗生素常被不必要地使用，这会导致附带损害并进一步加剧耐药性。打破这一循环至关重要。
慢性前列腺炎和复发性UTI治疗 notoriously 困难。您的研究如何改进了我们对其病理生理学的理解，哪些策略在长期管理中被证明最有效？
这是两个不同的疾病实体，我将分别阐述。
慢性前列腺炎根据美国国立卫生研究院（NIH）分类系统，分为急性细菌性前列腺炎、慢性细菌性前列腺炎和慢性盆腔疼痛综合征。在诊断时，不到10%的此类症状患者存在细菌性前列腺炎，这意味着90%为非细菌性形式。这些患者在该阶段不需要抗生素，即使既往曾由细菌性前列腺炎引发。
这些患者的诊断往往不完整。至少需要双杯试验来排除污染，但三杯或四杯试验更佳。真正的慢性细菌性前列腺炎在急性炎症期外较为罕见。治疗困难是因为抗生素难以渗透前列腺组织。只有亲脂性药物（主要是氟喹诺酮类）能达到足够浓度。多数研究使用氟喹诺酮类，而日益增长的耐药性构成了重大挑战。替代抗生素如磷霉素常被超说明书使用，但证据参差不齐。慢性盆腔疼痛综合征患者因表型各异，治疗更为棘手。
复发性UTI在女性中通常更常见。在男性中，它们常与导管相关。对于女性复发性膀胱炎，我们尽量避免使用抗生素。非抗生素策略正在发展，但证据有限，且疫苗尚未问世。我们有免疫调节策略和菌毛阻断剂，但证据等级较低。蔓越莓或D-甘露糖等治疗说服力不足，因此推荐意见存在差异。
其他策略包括尿液消毒（如甲酚甲醛），证据正逐渐增加。在绝经后女性中，推荐局部雌激素治疗。抗生素仅作为上述策略失败后的选择，用于长期治疗或每次感染发作时。
您在肾盂肾炎和复杂性UTI中宿主-病原体相互作用的研究揭示了新见解。这些发现如何为患者护理提供更个性化的方法？
我们目前正在德国研究基金会（DFG）资助的“细菌性肾脏感染与防御”（BARICADE）联合项目中深入研究这一问题。我们利用蛋白质组学、代谢组学、宏基因组学、微生物组分析和免疫表型分析，研究不同免疫细胞群的激活情况。我认为我们能够识别出信号，帮助预测哪些患者有更高风险发展为肾盂肾炎、严重病程或复发感染。不过，目前结果尚未完全阐明。
该联合项目涉及大量基础研究，我们已从动物模型获得发现，并正在向临床转化。目前我无法指出具体的病理生理途径，但我相信在接下来2-3年内，我们将拥有可应用于常规临床实践的验证标志物。
诊断工具如急性膀胱炎症状评分（ACSS）旨在简化临床决策。在日常实践中，基于症状的评估与基于微生物学的诊断如何互补？
我们开发ACSS出于两个原因。一是为日常临床实践提供低门槛、诊断准确的急性细菌性膀胱炎工具；二是创建适用于临床和监管研究的工具，因为包括FDA和EMA在内的监管机构现将症状作为主要终点。我们需要一种客观评估这些症状的方法。
我们已证实，仅询问个别症状不够准确，分级症状评分更佳。该工具既可用于日常实践，也可作为临床研究中的患者相关结局测量。它可用于随访，评估不同治疗的成功或失败，并比较治疗组。
ACSS目前已翻译并验证近20种语言。它补充而非取代基于微生物学的诊断。此外，现场快速微生物检测正在快速发展，我认为未来结合两种方法将极为重要。
UTI新型抗生素研发面临耐药性、安全性和监管障碍等挑战。基于您的经验，将新疗法带给患者的最有效策略是什么？
障碍甚至在抗生素上市前就已存在。开发新型抗生素成本高昂，而对制药公司而言，报销相对较低。这是因为一旦这些抗生素可用，我们有意限制其临床使用以避免滥用，这对延长其有效性和防止耐药性至关重要。
过去10年的关键策略是开发新型β-内酰胺类抗生素联合新型β-内酰胺酶抑制剂。未来，开发全新类别的抗生素将很有帮助，理想情况下是非广谱的、选择性抗生素，以保护微生物组并减少附带损害。
下一个重点是市场准入。即使开发出新型抗生素，并非所有国家都能平等获取。例如，仅约半数新型抗生素在欧洲市场可用。需要政治和监管措施来激励制药公司广泛提供这些药物。
最后，一旦新型抗生素上市，我们需要避免过度使用的策略，特别是在门诊人群中，因为那里的抗菌药物管理比医院更具挑战性。审慎管理其使用对维持有效性至关重要。
展望未来，您认为分子诊断、宿主免疫谱分析和个性化医疗将如何在下一个十年中变革泌尿生殖系统感染的诊断和治疗？
总体而言，我们需要更多诊断工具。培养需要48-72小时，通常在抗生素开始使用甚至停用之后。我们需要在最初2-4小时内知晓是否存在细菌、其分类及敏感性。现场快速检测（包括表型调查）正在快速发展，是最重要的诊断策略之一。它们允许适当的初始治疗，并支持抗菌药物或诊断管理，帮助避免不必要的最后一线或广谱抗生素使用。
第二个重要领域是宿主免疫谱分析。目前我们通常仅知道白细胞是否存在。理想情况下，我们会知晓存在哪些免疫细胞群及其是否被激活。这是可行的；我们已为血液病患者常规进行此类检测。对于更严重的UTI，在急性期检测此类特征将允许按高/低风险对患者分层。这推动了个性化医疗。
代谢组学和蛋白质组学等其他技术可能同步发展。现场快速蛋白质组学可能更困难，但组学数据整体将增强我们的理解，实现更个性化的患者视角，指导管理。
这是未来十年的挑战。这些方法可能变得可用，但我们需要将其从实验室转化为临床实践并纳入常规诊疗。是的，它们最初成本更高，但最终将具有成本效益。
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