剥夺癌细胞的复合体II会导致它们无法制造足够的嘌呤而死亡。正常细胞则能找到替代途径存活。图片来源：杜克-国大医学院
杜克-国大医学院(Duke-NUS Medical School)及其国际合作伙伴开发了一种新的计算工具，用于绘制基因通路在复杂生物系统中的相互作用。利用这一新算法，研究团队发现了一个先前未知的蛋白质通路，当被阻断时，会触发血癌细胞的死亡。这一发现可能为新的疗法和药物铺平道路，这些疗法和药物可以降低疾病严重程度并提高侵袭性急性髓系白血病(AML)患者的生存率。
该研究发表在《自然·代谢》(Nature Metabolism)杂志上，是杜克-国大医学院、杜克大学、西北大学和法国国家健康与医学研究院(INERM)之间的多机构合作成果。
理解急性髓系白血病
全球范围内，血液癌症占所有癌症病例的6%，每年影响约124万人。急性髓系白血病(AML)是一种影响血液和骨髓的最具侵袭性的癌症之一，其特点是生存率低且治疗选择有限。
为应对AML治疗中的这一关键挑战，科学家们需要了解不同细胞通路如何协同工作。过去的研究主要集中在单一基因关系上。
新绘图工具揭示关键通路
利用他们的新绘图工具，研究团队分析了约3,000个基因集，涵盖近15,000个基因，揭示了基因通路如何相互作用的更清晰、更完整的图景——特别是那些帮助癌细胞产生能量的通路。
这种新方法揭示了白血病中能量代谢与DNA构建块之间的意外联系。研究团队发现，一种名为复合体II(Complex II)的蛋白质复合物通过产生嘌呤使癌细胞增殖——嘌呤是细胞DNA和RNA的基本构建块。由于癌细胞需要能量和营养物质来快速生长，阻断体内的复合体II会阻止它们产生足够的嘌呤，导致它们死亡。而正常细胞则能找到获取营养物质的替代途径，并继续存活。
杜克-国大医学院和杜克大学医学院心血管与代谢疾病项目的副教授马修·赫希(Matthew Hirschey)是该论文的高级作者之一。他解释道："癌细胞需要能量和构建块来快速生长。复合体II就像一个代谢交通控制器，管理细胞用来构建DNA组件的营养物流动。DNA作为细胞发育的遗传指令，如果被抑制，将影响细胞的复制能力。"
另一位高级作者、杜克大学医学院药理学和癌症生物学系副教授克里斯·伍德(Kris Wood)表示："复合体II代表了急性髓系白血病中的一个代谢阿喀琉斯之踵。通过破坏这一特定的代谢回路，我们可以选择性地杀死癌细胞，同时保护正常组织。"
特别是高风险AML患者，或对当前疗法反应不佳的患者，可能从这一发现中受益。例如，对药物有抗性的白血病患者可能会从在治疗方案中结合复合体II抑制中获益，这已被证明可以增强癌细胞死亡。
法国国家健康与医学研究院(INSERM)的亚历山大·普桑(Alexandre Puissant)博士也是该论文的高级作者，他表示："我们的临床前试验显示，靶向复合体II时，肿瘤显著缩小，生存期延长，这表明这可能会转化为有意义的临床效益。"
研究还表明，较高的复合体II水平与治疗抵抗性增加和患者生存率降低相关，这可能使其成为患者筛查和治疗计划中有用的生物标志物。
下一步和未来应用
在下一阶段的开发中，研究人员希望确定新的药物靶点，研究如何更好地抑制嘌呤合成，并揭示其他血液癌症和实体瘤中更多的代谢弱点。
研究人员还希望开发网络应用程序和机器学习工具，基于肿瘤中独特的基因通路模式预测哪些患者可能从代谢治疗中受益。
杜克-国大医学院研究高级副院长帕特里克·谭(Patrick Tan)教授表示："通过将计算科学与分子生物学相结合，我们可以发现癌症代谢中的新'盲点'——可能在比传统方法少得多的时间内识别出数十个新的治疗靶点。我们的新方法使我们更接近于开发出更有效的疗法，帮助患者过上更长、更健康的生活。"
更多信息： 艾米·E·斯图尔特(Amy E. Stewart)等人，《通路共必需性绘图揭示复合体II在急性髓系白血病中对从头嘌呤生物合成的必要性》，《自然·代谢》(2025)。DOI: 10.1038/s42255-025-01410-x
期刊信息： 《自然·代谢》
由杜克-国大医学院提供
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