BK多瘤病毒感染在儿童期通常无症状或症状轻微，但可能对癌症风险产生持久影响
核心要点
- 近乎所有成年人（95%）都携带源自童年感染的BK多瘤病毒（BKPyV），该病毒在肾脏组织中终生潜伏
- 当病毒重新激活时，本应抵抗病毒的免疫酶意外损伤附近健康膀胱细胞的DNA
- 这些"旁观者"细胞在受感染细胞被清除的同时积累致癌突变，解释了为何肿瘤含有病毒损伤模式但无实际病毒
- 科学家表示，针对这种常见病毒的疫苗或抗病毒药物可能预防相当一部分膀胱癌
根据约克大学及合作机构的研究，95%的成年人从童年感染中携带的一种病毒可能在数十年后引发膀胱癌。
BK多瘤病毒（BKPyV）在儿童期感染几乎所有人，并在肾脏组织中终生潜伏。科学家现已发现，这种常见感染如何在健康膀胱细胞中触发与癌症相关的DNA损伤，即使病毒本身已从肿瘤中消失。
这项发表在《科学进展》杂志上的研究解决了一个医学谜题：膀胱肿瘤显示出明显的病毒损伤迹象，却很少含有实际病毒。
免疫系统的防御如何成为癌症风险
当潜伏病毒重新激活并脱落到尿液中时，膀胱细胞检测到威胁并释放干扰素发起防御。这些信号激活称为APOBEC3A和APOBEC3B的酶，这些酶通过打乱DNA来阻止病毒复制。但这些酶缺乏精确性。感染部位附近的健康细胞也受到波及，遭受DNA损伤。
研究人员将这种现象称为"转突变"，因为突变发生在旁观者细胞而非受感染细胞本身。
利用人类膀胱组织培养物和器官模型，研究人员观察到受感染细胞被隔离并通过膀胱表面排出，这是一种称为顶端外排的防御机制。在此区域周围，邻近细胞大幅增加APOBEC3酶的产生，并开始积累与膀胱癌患者发现的相同DNA突变。
研究团队使用了一种非常敏感的DNA读取方法，能够检测真实的永久突变而不仅仅是暂时的DNA损伤。
APOBEC3活性较高的细胞比活性较低的细胞积累了明显更多的这些突变。当研究人员关闭APOBEC3A和APOBEC3B基因时，这些经过修饰的细胞在感染期间停止积累突变模式，证实了这些酶导致了DNA损伤。
研究团队还测试了阻断干扰素信号通路是否能防止APOBEC3激活。他们使用了称为JAK抑制剂的药物，阻止干扰素信号到达其靶点。当细胞在病毒感染前经这些抑制剂预处理时，APOBEC3A水平保持较低，防止了导致突变积累的酶增加。
约克大学的西蒙·贝克博士。（图片来源：英国肾脏研究基金会）
为何膀胱肿瘤病毒检测呈阴性
许多膀胱癌中的大量突变都携带这些独特模式，尽管患者间的比例差异很大。然而，大多数肿瘤中检测不到病毒。
解释是：受感染细胞在邻居中触发损伤，然后被膀胱的防御机制清除。受损的旁观者细胞存活下来，并在病毒多年后重新激活时积累更多突变。最终，它们发展成肿瘤，而启动这一过程的病毒已无迹可寻。
一名患有BK病毒膀胱炎患者的活检显示了这种模式，APOBEC3阳性细胞包围但不接触含有病毒蛋白的细胞。
研究人员还分析了大型患者数据库中的348个肌层浸润性膀胱癌样本。平均而言，这些肿瘤中36%的突变是APOBEC3型，尽管患者间的范围从8%到74%不等。无论是这些突变的总数还是其特定特征，在膀胱癌亚型之间都没有差异，表明这种机制在疾病的不同形式中都起作用。
研究团队发现，人们在细胞对感染的反应方面存在显著差异。一些人的细胞主要产生APOBEC3A，其他人的细胞产生更多APOBEC3B，许多人的反应混合。这些个体差异出现在突变模式中，反映了实际膀胱癌肿瘤中观察到的多样性，表明遗传或环境因素可能影响某人因该病毒而患癌的风险。
膀胱癌能否被预防？
BKPyV已经给免疫系统较弱的人群带来问题，包括肾移植受者中的肾脏损伤和骨髓移植患者中的膀胱炎。这些人群的膀胱癌发病率也更高。
但新研究表明，该病毒的作用超出了免疫功能低下人群。BKPyV出现在健康人的尿液样本中，且检测率随年龄增长而上升。
作者写道："很大一部分尿路上皮癌可能通过抗病毒干预得以预防。"目前尚无针对BKPyV的疫苗或抗病毒药物，但科学家认为此类治疗方法最终可能降低膀胱癌风险，尽管这一想法尚未经过测试。移植患者将特别受益，因为他们既面临即时的病毒并发症，又面临长期的癌症风险。
筛查也可能有所帮助。由于BKPyV在癌症发展前数年或数十年就出现在尿液中，检测病毒再激活可能识别出需要更密切监测或预防性治疗的高风险个体。
与停留在肿瘤细胞中的病毒不同，BKPyV通过"打了就跑"的策略运作，在消失前造成持久损伤。这使得癌症关联更难发现，但通过在病毒损伤细胞前阻断它，可能更容易预防。
论文摘要
局限性
该研究使用了包括分化细胞培养物和器官培养物的人类尿路上皮组织体外模型。虽然这些系统重现了患者中观察到的BKPyV感染的关键特征，但它们无法完全复制活人体内数十年间病毒再激活模式和免疫反应的复杂性。研究专注于单一感染点，而不是模拟自然感染中可能发生的重复间歇性再激活。此外，由于BKPyV仅感染人类细胞，无法使用传统动物模型来研究这一机制，限制了实验方法。纳米率测序方法可以检测真实突变，但无法确定尿嘧啶损伤在非分裂细胞中持续多长时间，之后才会在组织修复过程中转化为永久突变。
资金与披露
约克大学的研究由英国肾脏研究基金会（Kidney Research UK）奖学金（INT_006_20210728）和约克对抗癌症（York Against Cancer）核心资金资助。圣安东尼奥德克萨斯大学的工作得到了美国国家癌症研究所（NCI）P01 CA234228和CPRIT RR220053的支持。美国国家癌症研究所的研究由内部研究项目（1ZIABC011894）资助。利兹大学的研究由医学研究委员会（MR/X030997/1）和英国肾脏研究基金会（RP_018_20220706）资助。一位合著者（I.M.）是Quotient Therapeutics Limited的联合创始人、股东、顾问和科学顾问委员会成员。一位合著者（R.S.H.）是霍华德·休斯医学研究所研究员。
出版信息
Hatton GH, James SR, Mason AS, Gawne RT, Vogel H, Hogg K, Boukani P, Swinscoe G, Khan A, Welberry Smith M, Carpenter MA, Masood O, Martincorena I, Macdonald A, Harris RS, Starrett GJ, Southgate J, Baker SC. Virus-induced APOBEC3 transmutagenesis in bladder cancer initiation. Science Advances 11, eaea6124 (2025). DOI: 10.1126/sciadv.aea6124. Published December 3, 2025. 作者隶属于约克大学（杰克·伯奇分子致癌和生物科学技术设施）、美国国家癌症研究所（细胞肿瘤学实验室）、利兹大学（生物科学学院）、利兹圣詹姆斯大学医院（血液学和利兹肾脏科）、圣安东尼奥德克萨斯大学（生物化学和结构生物学系，霍华德·休斯医学研究所）以及惠康桑格研究所（癌症、衰老和体细胞突变）。
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