每次细胞分裂时，染色体保护帽——端粒——都会有一小部分被磨损。大多数细胞利用一种叫做端粒酶的酶来缓解这种损耗，但10%到15%的癌症依赖另一种称为替代性端粒延长（ALT）途径的机制。
“ALT出现在一些最致命的癌症中，例如胰腺神经内分泌肿瘤、骨肉瘤和某些类型的胶质瘤，”匹兹堡大学药理学与化学生物学系教授、UPMC希尔曼癌症中心成员罗德里克·奥沙利文（Roderick O’Sullivan）博士表示，“干扰这些癌症中的ALT可能是一种新颖的治疗策略，这代表了一个巨大的生物医学机会窗口，但ALT一直是一个‘黑箱’。”
在今天发表于《分子细胞》（Molecular Cell）的一项新研究中，资深作者奥沙利文和埃默里大学放射肿瘤学系教授凯尔·米勒（Kyle Miller）博士及其团队描述了一种名为BLOCK-ID的新工具，它为ALT的‘黑箱’提供了新的视角，使研究人员更接近于开发针对这一过程的癌症疗法。
在细胞分裂过程中，DNA双螺旋解旋以形成复制叉，使复制蛋白能够进行其工作。然而，有时这一过程会停滞，导致蛋白质卡在DNA上，形成所谓的蛋白质屏障。
“复制叉就像一列沿着铁轨行驶的火车，但如果轨道突然中断，因为存在蛋白质屏障，火车就会发生碰撞，”奥沙利文解释道，“BLOCK-ID就像一个人工屏障，可以让我们监测细胞某一特定部位的碰撞事件。”
BLOCK-ID使用一种酶将一种叫做生物素的分子添加到所有参与碰撞事件的蛋白质上。
“生物素就像一个标签，表明‘这个蛋白质曾接触过蛋白质屏障’，”奥沙利文说，“即使蛋白质移动到细胞的其他部分，我们仍然可以通过它们身上的标记追踪到它们曾经参与过碰撞事件，从而捕捉到原本会被忽略的短暂相互作用。”
通过使用BLOCK-ID，研究人员发现了一种名为TRIM24的蛋白质在癌细胞ALT途径中的关键作用。
“如果你从正常细胞中移除TRIM24，它们可以容忍这种情况，但如果你从ALT细胞中移除这种蛋白质，它们就无法适应，”奥沙利文表示，“没有TRIM24，ALT细胞中的端粒会变得混乱：它们缩短、失稳并失去功能。”
此前人们认为，一种叫做PML的蛋白质对ALT至关重要，因为它会在端粒周围形成一个壳，创造一个吸引其他修复蛋白的特殊环境。
然而，当研究人员在缺乏PML的癌细胞中将TRIM24分子连接到端粒上时，他们惊讶地发现，这些端粒修复壳仍然形成。
“这个实验告诉我们TRIM24在ALT机制中的重要性，”奥沙利文说，“它还表明ALT具有内置的冗余机制。这一点非常重要，因为如果我们想针对ALT，就需要了解它的复杂性。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH/National Institutes of Health）和德克萨斯癌症预防与研究所（Cancer Prevention and Research Institute of Texas）的支持。
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