英国医学研究理事会分子生物学实验室（MRC LMB）和剑桥大学英国痴呆症研究所（UK DRI）的研究人员开发出了有前景的新疗法，能够选择性地靶向并摧毁与阿尔茨海默病相关的聚集Tau蛋白，并改善小鼠神经退行性变的症状。研究人员称，这种方法未来还可能应用于其他由细胞内蛋白质聚集驱动的脑部疾病，如运动神经元疾病、帕金森病和亨廷顿病。
这项开创性的研究在《细胞》和《科学》上发表的两篇新论文中有详细介绍。
在新研究中，团队展示了利用一种名为TRIM21的蛋白质的独特能力，为潜在疗法带来了两个关键优势。首先，它们只摧毁与疾病相关的Tau蛋白聚集物，而不损害健康的Tau蛋白。其次，这些疗法能清除小鼠体内已形成的Tau蛋白聚集物，而不仅仅是预防新聚集物的形成。
阿尔茨海默病患者大脑中有两种主要蛋白质错误折叠并聚集成团：Tau蛋白和淀粉样蛋白。淀粉样蛋白聚集物在脑细胞之间的空间形成，正被新的抗体疗法如lecanemab所靶向。相比之下，Tau“缠结”主要在神经细胞内形成，尽管聚集物可以在细胞间传播，且随着疾病进展与认知能力下降密切相关。抗体疗法难以接触到细胞内的Tau蛋白，因此它们无法清除细胞内已有的Tau蛋白聚集物——最多只能防止聚集物扩散。其他针对细胞内Tau蛋白的技术，如反义寡核苷酸（ASOs），在有前景的早期临床试验中已显示能减少Tau蛋白，但它们作用于大脑中的所有Tau蛋白，因此也会去除“健康”的Tau蛋白——其长期副作用尚不清楚。
这种针对Tau缠结的新技术利用了MRC分子生物学实验室Leo James博士实验室2010年的一项发现，即一种独特的蛋白质TRIM21在对病毒的免疫反应中起关键作用。
在细胞外，身体产生与入侵病毒结合的抗体。当结合抗体的病毒进入细胞时，TRIM21会检测到并将病毒标记为“垃圾”，将其交给细胞的“垃圾通道”——蛋白酶体进行销毁。
同一团队在2023年证明，TRIM21可被重新用于摧毁与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白聚集物。通过将结合病毒的抗体替换为结合Tau蛋白的抗体，TRIM21被重新引导将Tau蛋白聚集物发送到蛋白酶体进行销毁。TRIM21特别适合这一任务，因为其有一个特殊特征——一种被称为“RING”的蛋白质部分，只有当两个或更多TRIM21蛋白质聚集在一起时才会被激活。这意味着只有当TRIM21蛋白质与相邻的聚集Tau蛋白结合时，它才会激活并标记其目标进行销毁。
在新研究中，科学家们利用TRIM21创建了两种针对Tau蛋白聚集物的新疗法。第一种疗法“RING-nanobody”将结合Tau蛋白的纳米抗体（抗体的微型版本）与TRIM21的RING部分相结合。第二种疗法“RING-Bait”将TRIM21的RING部分与Tau蛋白本身的副本相结合。与RING相连的Tau蛋白充当诱饵——聚集物将其纳入，TRIM21的RING部分也随之被纳入。一旦多个RING-Bait被添加到聚集物中，它们就会被激活并导致整个聚集物被销毁。
研究人员将编码TRIM21疗法的DNA递送到含有聚集Tau蛋白的细胞中，发现它清除了Tau缠结。正如所希望的那样，“健康”的Tau蛋白未受损害。
由于不同的神经退行性疾病可能有不同类型的错误折叠Tau蛋白，他们在含有来自阿尔茨海默病或进行性核上性麻痹患者脑组织捐赠的聚集Tau蛋白的细胞上测试了这些疗法，这两种疾病的Tau蛋白错误折叠结构不同。RING-Bait疗法能够防止由来自阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹患者大脑的蛋白质诱导的Tau蛋白聚集。
在小鼠模型中取得了有希望的结果。为了使治疗在动物中起作用，它不仅需要进入大脑，还需要进入大脑内的细胞。为此，研究人员使用了一种无害的病毒，即腺相关病毒（AAV），它可以将治疗所需的DNA指令递送到脑细胞中以制造定制的蛋白质。
给患有Tau蛋白聚集的老年小鼠注射单剂量的基因治疗载体，其中包含治疗或安慰剂。在几周内，接受治疗的动物的脑细胞中聚集的Tau蛋白数量显著减少。重要的是，接受RING-Bait治疗的小鼠，其神经退行性症状的进展减缓，运动功能明显改善，这是通过一个评估它们奔跑情况的AI程序得出的。
这项研究的作者之一Lauren Miller博士说：“目前尚不清楚特异性去除细胞内的Tau蛋白聚集物是否足以阻止疾病的进展。令人鼓舞的是，RING-Bait方法在我们的模型系统中降低了疾病的严重程度，这表明选择性去除Tau蛋白聚集物是一种有效的治疗方法。还需要进一步的工作来证明这种有益效果在多种人类疾病模型中都能被发现。”
MRC分子生物学实验室的研究作者Guido Papa博士说：“RING-Bait的美妙之处在于其广泛的适应性和解决其他以病理性蛋白质簇积累为特征的疾病的潜力。其他神经退行性疾病是由其他蛋白质形成的聚集物引起的，如运动神经元疾病中的TDP43和帕金森病中的α-突触核蛋白。希望RING-Bait将有助于开发未来直接针对这些疾病中聚集过程的疗法。”
科学家们警告说，这些疗法在用于人类测试之前仍需要大量的开发工作，特别是开发一种能够安全有效地将RING-nanobody或RING-bait疗法递送到整个人类大脑细胞的AAV载体。
剑桥大学英国痴呆症研究所的研究作者Jonathan Benn博士说：“需要强调的是，尽管我们已经在小鼠模型中证明了它的有效性，但这距离可用于人类的治疗方法还有很长的路要走。需要确定在人类大脑中使用基于TRIM21的疗法是安全的，并且这些治疗方法在去除聚集物和改善疾病进程方面都是有效的。
“一些AAV载体已经被批准用于人类——例如在退行性眼病和脊髓性肌萎缩等遗传疾病中。然而，将足够的AAV递送到成人的大脑中仍然是一个重大挑战——人类大脑大约是小鼠大脑的1000倍。但这是一个快速发展的领域，我们希望有前沿的基因传递方法能够使我们的疗法在未来大规模应用。”
