全球有超过 7000 种罕见和未确诊的疾病。虽然每种疾病在个体中发生的数量较少，但这些疾病总共对人类和经济造成了巨大的损失，因为它们影响了全球约 3 亿人。然而，仅有 5%至 7%的这些疾病有美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，它们在很大程度上仍未得到治疗或治疗不足。
开发新药是一项艰巨的挑战，但一种新的人工智能工具可以推动从现有药物中发现新的疗法，为患有罕见和被忽视疾病的患者以及治疗他们的临床医生带来希望。
名为 TxGNN 的人工智能模型是第一个专门为罕见疾病和无治疗方法的病症确定候选药物的模型。
它从现有药物中为超过 17000 种疾病确定了候选药物，其中许多疾病目前没有任何治疗方法。这是迄今为止任何单个人工智能模型能够处理的最大疾病数量。研究人员指出，该模型可以应用于初始实验中处理的 17000 种疾病之外的更多疾病。
这项工作于周三在《自然医学》杂志上有所描述，由哈佛医学院的科学家领导。研究人员免费提供了该工具，并希望鼓励临床科学家在寻找新疗法时使用它，特别是对于没有或治疗选择有限的病症。
首席研究员、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所的生物医学信息学助理教授马林卡·齐特尼克（Marinka Zitnik）表示：“通过这个工具，我们旨在确定各种疾病的新疗法，但对于罕见、极罕见和被忽视的病症，我们预见这个模型可以帮助缩小或至少缩小造成严重健康差异的差距。”
齐特尼克也是哈佛大学肯普纳自然和人工智能研究所的副教授，她补充说：“这正是我们看到人工智能在减轻全球疾病负担、为现有药物寻找新用途方面的前景所在，这也是一种比从头设计新药更快、更具成本效益的开发疗法的方式。”
新工具具有两个核心功能——一个是识别治疗候选药物以及可能的副作用，另一个是解释决策的理由。
总的来说，该工具从近 8000 种药物（包括 FDA 批准的药物和目前正在临床试验中的实验性药物）中为 17080 种疾病确定了候选药物，包括没有可用治疗方法的病症。它还预测了哪些药物会对特定病症产生副作用和禁忌——这是当前药物发现方法在早期专注于安全性的临床试验中大多通过试错来确定的。
与领先的用于药物重新定位的人工智能模型相比，新工具在识别候选药物方面平均要好近 50%，在预测哪些药物会有禁忌方面也要准确 35%。
重新定位现有药物是开发新疗法的一种诱人方式，因为它依赖于已经研究过、具有良好理解的安全性概况并且已经通过监管审批过程的药物。
大多数药物除了其最初开发和批准的特定靶点外，还有多种作用。但在初始测试、临床试验和审查期间，许多这些作用仍未被发现和研究，只有在数百万人使用多年后才会出现。事实上，近 30%的 FDA 批准的药物在初始批准后获得了至少一个额外的治疗适应症，多年来许多药物获得了数十个额外的治疗适应症。
这种药物重新定位的方法充其量是偶然的。它依赖于患者对意外有益副作用的报告或医生关于是否将一种药物用于其原本不适用的病症的直觉，这种做法被称为标签外使用。
齐特尼克说：“我们往往依赖运气和偶然，而不是策略，这限制了药物发现仅限于已经存在药物的疾病。”
齐特尼克指出，药物重新定位的好处不仅限于无治疗方法的疾病。
她说：“即使对于有批准治疗方法的更常见疾病，新药可以提供副作用更少的替代方案，或者取代对某些患者无效的药物。”
大多数当前用于药物发现的人工智能模型都是针对单一疾病或少数病症进行训练的。新工具不是专注于特定疾病，而是以一种能够使用现有数据进行新预测的方式进行训练。它通过识别多种疾病的共同特征，例如共同的基因组畸变来实现这一点。例如，人工智能模型根据共同的基因组基础确定共同的疾病机制，这使得它能够从一种具有已知治疗方法的理解良好的疾病推断出一种没有治疗方法的理解不佳的疾病。
研究团队表示，这种能力使人工智能工具更接近人类临床医生在能够访问人工智能模型所拥有但人类大脑不可能访问或存储的所有预先存在的知识和原始数据时可能使用的推理类型。
该工具在大量数据上进行了训练，包括 DNA 信息、细胞信号、基因活动水平、临床笔记等。研究人员通过要求它执行各种任务来测试和改进模型。最后，该工具的性能在 120 万份患者记录上得到了验证，并被要求为各种疾病确定候选药物。
研究人员还要求该工具预测哪些患者特征会使确定的候选药物对某些患者群体禁忌。
另一项任务涉及要求该工具确定现有的小分子，这些小分子可能有效地阻断与致病途径和过程有关的某些蛋白质的活性。
在一项旨在衡量模型像人类临床医生一样推理能力的测试中，研究人员促使模型为三种罕见病症寻找药物，这三种病症它在训练中没有见过——一种神经发育障碍、一种结缔组织疾病和一种导致水失衡的罕见遗传病症。
然后，研究人员将模型对药物治疗的建议与当前关于建议药物如何起作用的医学知识进行了比较。在每个例子中，该工具的建议都与当前的医学知识一致。
此外，该模型不仅为所有三种疾病确定了药物，还提供了其决策的理由。这种解释功能允许透明度，并可以增加医生的信心。
研究人员警告说，模型确定的任何疗法都需要对剂量和给药时间进行额外评估。但是，他们补充说，凭借这种前所未有的能力，新的人工智能模型将以前所未有的方式加快药物重新定位。该团队已经在与几个罕见病基金会合作，帮助确定可能的治疗方法。
共同作者包括 Kexin Huang、Payal Chandak、Qianwen Wang、Shreyas Havaldar、Akhil Vaid、Jure Leskovec、Girish N. Nadkarni、Benjamin S. Glicksberg 和 Nils Gehlenborg。
这项工作得到了国家科学基金会职业奖（拨款 2339524）、美国国立卫生研究院（拨款 R01-HD108794）、美国国防部（拨款 FA8702-15-D-0001）、亚马逊教师研究、谷歌研究学者计划、阿斯利康研究、罗氏与杰出科学家联盟、赛诺菲 iDEA-TECH 奖、辉瑞研究、陈-扎克伯格倡议、哈佛医学院的约翰和弗吉尼亚·卡内布奖学金、与米尔肯研究所合作的比斯瓦斯家族基金会变革性计算生物学赠款、哈佛医学院院长人工智能使用创新奖、哈佛大学肯普纳自然和人工智能研究所以及哈佛医学院的 Susanne E. Churchill 夏季生物医学信息学研究所的支持。
