对接域(拼图块)充当两个独立酶系统之间的分子连接器。一个系统属于核心药物构建机制，而另一个系统构建决定药物靶向哪种癌症的可变帽结构。这种精确的匹配使细菌能够可靠地产生多种抗癌药物变体。图片来源：Munro Passmore博士/华威大学
华威大学和莫纳什大学的研究团队解决了一个困扰药物开发者数十年的难题：细菌如何自然地创造出多种强大的抗癌疗法。这一突破可能加速难治性癌症新治疗方法的开发。
利用细菌酶来创造药物变体，这一被称为组合生物合成的策略，长期以来一直是科学家的目标。但在不了解这些酶如何相互作用的情况下，研究进展一直停滞不前。
研究成果发表在《自然通讯》上，研究人员终于揭示了细菌酶如何沟通并协同工作，组装一系列相关的抗癌化合物。这一系列包括临床上已获批准的血液癌症治疗药物罗米地辛(Romidepsin，商品名Istodax)。通过理解这种"混合匹配"过程并在实验室中复制这一原理，研究人员已建立了一种设计新疗法的方法。
酶如何协调工作
"数十年来，我们一直知道细菌可以自然产生多种强大的抗癌药物，但我们却不知道它们是如何实现这一点的，"华威大学化学系研究员、论文第一作者Munro Passmore博士说。
"这项工作终于破解了这一密码。我们已经确定了不同酶如何沟通和合作以产生这些药物变体，这一直是研究人员难以解决的问题，因为该系统设计得极其简洁高效。这是我们真正需要的突破，使我们能够自行设计这些药物。"
研究团队的分析显示，被称为"对接域"的小分子区域充当了核心药物组装机制与可变成分构建酶之间的连接器。关键的是，这些对接域使用一个保守的连接点，该连接点与多种不同的酶伙伴兼容，这一特性解释了细菌如何在保持药物精确有效的同时产生结构多样性。
新候选药物的蓝图
该研究还追溯了这些药物生产系统如何自然进化。研究人员发现，新发现的化合物很可能是通过基因复制和重组从相关的药物生产系统进化而来的。
华威大学和莫纳什大学莫纳什-华威联盟可持续化学教授Greg Challis总结道："这项研究为我们提供了一个蓝图，让我们能够做自然界做的事，而且做得更好更快。通过逆向工程自然界的进化逻辑，我们现在可以设计合成途径，生成具有针对临床使用优化特性的新型抗癌药物候选物，例如更高的效力、改进的选择性和更少的副作用。"
"我们的近期目标是为各种急需新治疗方法的癌症建立一个扩展的候选药物库。这一发现正使我们从理解系统如何工作转向构建新系统。"
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