摘要
背景
伴有腹膜播散的胰腺导管腺癌（PDAC）对化疗和免疫治疗高度耐药，导致预后极差。本研究旨在为晚期PDAC开发一种创新治疗策略。
方法
我们对498个整体样本和99个单细胞RNA测序数据集进行了综合分析。利用携带KrasG12D; Trp53R172H突变的小鼠PDAC细胞，建立了皮下及腹膜内转移性肿瘤的同源小鼠模型。在此临床前模型中，评估了多模式mRNA诱导细胞因子免疫疗法（MIMIC），具体包括奥沙利铂、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体以及瘤内注射编码干扰素-α和白细胞介素-12的mRNA治疗药物。
发现
侵袭性PDAC亚型呈现树突状细胞（DCs）和T细胞显著缺乏，形成免疫抑制性肿瘤微环境。该同源小鼠模型成功复现了此类免疫学特征，并对常规系统治疗产生抵抗。MIMIC疗法不仅显著降低局部肿瘤负荷，还引发强烈远隔效应，有效抑制远处腹膜转移并显著延长生存期（P < 0.001）。值得注意的是，从MIMIC方案中移除任一单一组分均会大幅削弱治疗效果。流式细胞术与免疫组织化学分析证实，MIMIC治疗可增强免疫原性细胞死亡，提升外周CD44+ CD62L−效应记忆T细胞比例，促进CD11c+树突状细胞与CD8+ T细胞向肿瘤内部浸润，并显著扩展T细胞受体（TCR）库多样性。
解释
将细胞因子mRNA免疫疗法与细胞毒性杀伤及免疫检查点阻断相结合，能够有效重激活抗肿瘤免疫应答，为晚期PDAC的治疗提供了极具前景的新策略。
资金支持
本研究获日本文部科学省（MEXT）、日本医学研究开发机构（AMED）及高圆宫癌症研究基金资助。
关键词
胰腺癌
腹膜转移
基于细胞因子mRNA的疗法
远隔效应
癌症-免疫循环
缩略语
ADEX 异常分化的内分泌外分泌
AJCC 美国癌症联合委员会
αCTLA-4 抗CTLA-4抗体
αPD-1 抗PD-1抗体
DAMP 损伤相关分子模式
DC 树突状细胞
EMT 上皮-间质转化
ICD 免疫原性细胞死亡
ICI 免疫检查点抑制剂
LNP 脂质纳米颗粒
MIMIC 多模式mRNA诱导细胞因子免疫疗法
OS 总生存期
PDAC 胰腺导管腺癌
QM 准间质型
RFS 无复发生存期
scRNA-seq 单细胞RNA测序
ssGSEA 单样本基因集富集分析
Tem 效应记忆T细胞
TIME 肿瘤免疫微环境
UMAP 均匀流形近似与投影
【全文结束】
