美国超过1亿人患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），其特征是肝脏脂肪堆积。这种状况可能导致更严重的肝脏疾病，引发炎症和纤维化。
为寻找这些肝脏疾病的新疗法，麻省理工学院工程师设计了一种新型组织模型，能更准确地模拟肝脏结构，包括血管和免疫细胞系统。
研究人员今日在《自然·通讯》杂志报告，该模型能精准复现肝脏疾病早期阶段的炎症和代谢功能障碍。此类设备将帮助研究人员识别和测试治疗这些疾病的药物。
这是该团队更大规模努力的最新成果，旨在利用这类组织模型（也称为微生理系统）探索人类肝脏生物学，而此类研究难以在小鼠或其他动物中复制。
在另一篇近期论文中，研究人员使用早期肝脏组织模型研究肝脏对雷美替罗姆的反应。该药物用于治疗一种晚期肝脏疾病——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），但仅对约30%的患者有效。团队发现该药物可能在肝组织中诱发炎症反应，这或许解释了为何它对部分患者无效。
"已有组织模型能较好预测特定药物的肝毒性，但我们需要更好地模拟疾病状态，因为现在我们要识别药物靶点、验证靶点，并评估特定药物在疾病早期或晚期是否更有效。"麻省理工学院工程教学创新教授、生物工程与机械工程教授、两项研究资深作者琳达·格里菲斯（Linda Griffith）表示。
前麻省理工学院博士后多米尼克·海伦（Dominick Hellen）是发表于1月14日《通讯生物学》杂志的雷美替罗姆论文的主要作者。生物工程系博士生艾琳·特沃尼安（Erin Tevonian）和埃伦·坎（Ellen Kan）是今日《自然·通讯》杂志关于新型微生理系统论文的主要作者。
模拟药物反应
在《通讯生物学》论文中，格里菲斯实验室使用她于1990年代开发的微流体设备"肝脏芯片"。该芯片为从肝细胞（肝脏主要细胞类型）培养肝脏组织3D模型提供了简易支架。
制药公司广泛使用此芯片测试新药对肝脏的不良影响，这是药物开发的重要环节，因为大多数药物需经肝脏代谢。
在新研究中，格里菲斯及其学生改进了该芯片，使其可用于研究MASLD。
MASLD患者（肝脏脂肪堆积）可能最终发展为MASH——当肝脏形成称为纤维化的瘢痕组织时出现的更严重疾病。目前雷美替罗姆和GLP-1药物司美格鲁肽是仅有的获批治疗MASH的药物。格里菲斯表示，寻找新药是当务之急。
"肝脏疾病治疗中，永远不能因一种药物或一类药物就宣告胜利，因为长期来看可能存在无法使用它们的患者，或它们对所有患者无效。"她解释道。
为创建MASLD模型，研究人员将组织暴露于高浓度胰岛素、大量葡萄糖和脂肪酸中。这导致脂肪组织堆积和胰岛素抵抗——MASLD患者常见的特征，可能引发2型糖尿病。
建立该模型后，研究人员用雷美替罗姆处理组织。该药物通过模拟甲状腺激素作用来促进脂肪分解。
令研究人员惊讶的是，该治疗也可能导致免疫信号和炎症标志物增加。
"由于雷美替罗姆主要用于减轻MASH的肝纤维化，我们发现这一结果颇为矛盾，"海伦表示，"我们推测此发现可能帮助临床医生和科学家理解为何仅部分患者对甲状腺激素模拟药物产生积极反应。但需进一步实验阐明潜在机制。"
更真实的肝脏模型
在《自然·通讯》论文中，研究人员报告了一种新型芯片，能更准确地复现人类肝脏结构。关键突破在于开发出诱导血管长入组织的方法。这些血管可输送营养物质，并允许免疫细胞流经组织。
"创建能长期培养、整合血管特征和免疫细胞迁移的更复杂肝脏模型极具价值，"格里菲斯表示，"真正的突破在于证明我们能在肝组织中建立紧密的微血管网络，并循环免疫细胞。这帮助我们确立了2型糖尿病状态与健康状态下免疫细胞与肝细胞相互作用的差异。"
随着肝组织成熟，研究人员通过增加胰岛素、葡萄糖和脂肪酸水平诱导胰岛素抵抗。
随着疾病状态发展，研究人员观察到肝细胞清除胰岛素和代谢葡萄糖能力的变化，以及反映糖尿病患者常见微血管并发症的变窄、渗漏血管。他们还发现胰岛素抵抗导致吸引单核细胞进入组织的炎症标志物增加。单核细胞是巨噬细胞的前体——巨噬细胞在炎症期间协助组织修复，也在早期肝病患者的肝脏中被观察到。
"这真正证明我们能在完全基于人类细胞的基础上，模拟MASLD等疾病的免疫特征，"格里菲斯说。
该研究获得美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会研究生研究奖学金项目、诺和诺德公司、马萨诸塞州生命科学中心和西贝尔学者基金会资助。
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