由西班牙国家研究委员会(CSIC)和埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学(UMH)联合设立的神经科学研究所(IN)研究员何塞·比森特·桑切斯·穆特(José Vicente Sánchez Mut)领导的研究团队，联合瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)研究员约翰内斯·格拉夫(Johannes Gräff)，成功识别出一种实验性分子，能够"重编程"大脑的免疫细胞以恢复其对抗阿尔茨海默病的部分保护功能。
这项发表在《细胞死亡与疾病》(Cell Death and Disease)期刊上的研究表明，名为OLE的化合物可帮助小胶质细胞包围并控制β-淀粉样蛋白斑块，减小其体积和毒性。在动物模型中，该治疗方案还改善了记忆测试中的认知表现。
阿尔茨海默病的特征之一是β-淀粉样蛋白斑块的积累以及负责清除大脑中这些有毒沉积物的免疫细胞——小胶质细胞的进行性功能退化。随着疾病进展，这些细胞逐渐丧失部分保护能力，并加剧神经元损伤。
本研究中，研究人员发现OLE（一种源自PM20D1基因的分子）有助于将小胶质细胞恢复至更具保护性的状态：这些细胞向斑块移动并将其包围，形成一种围绕沉积物的屏障，限制其与神经元的相互作用，减少其对脑组织的毒性影响。
"最显著的发现之一是我们识别出了一种能够恢复小胶质细胞保护功能的分子。在阿尔茨海默病中，这些细胞逐渐功能受损。我们的结果表明这一过程可以逆转，为对抗该疾病指明了新的治疗和研究方向。"神经科学研究所CSIC-UMH功能表观基因组学与衰老及阿尔茨海默病实验室负责人、本研究主要研究员何塞·比森特·桑切斯·穆特表示。
为研究OLE的效果，研究团队结合了多种实验模型。首先，他们使用经基因改造能产生β-淀粉样蛋白的线虫(C. elegans)，以便快速评估其毒性。在此模型中，OLE处理减少了蛋白质聚集体的积累并改善了线虫的活动能力，表明其对疾病相关损伤具有保护作用。
随后，研究团队向阿尔茨海默病小鼠模型给予为期三个月的化合物，以分析其对大脑和记忆的影响。治疗后，这些动物在记忆测试中表现提升，与疾病相关的β-淀粉样蛋白斑块也有所减少。
为了解OLE如何在大脑中发挥作用，研究团队分析了数千个单个细胞的活性。结果显示，小胶质细胞是受治疗影响最显著的细胞类型。给予化合物后，这些细胞激活了参与β-淀粉样蛋白清除的机制，并恢复了向斑块移动和包围斑块的能力。
"单细胞分析使我们确定小胶质细胞是对治疗反应最强烈的细胞，"该研究的第一作者维多利亚·波齐(Victoria Pozzi)表示，"由此我们观察到该化合物帮助这些细胞向β-淀粉样蛋白斑块移动并更好地控制与疾病相关的损伤。"
此外，研究团队在细胞培养中证实，经OLE处理的小胶质细胞显示出更强的能力向β-淀粉样蛋白沉积物移动并促进其清除。同样，在暴露于类似阿尔茨海默病观察到的应激条件下的神经元培养中，该治疗提高了细胞存活率，表明它也对神经元产生直接保护作用。
该研究的发现受到两项欧洲专利的保护，其中一项归CSIC所有。根据作者的说法，这一进展强化了研究的转化潜力及其在未来治疗领域可能的发展前景。
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