基因并不是唯一指导细胞构建多细胞结构、组织和器官的驱动因素。在《自然通讯》上发表的一篇论文中，南加州大学干细胞科学家莱昂纳多·莫苏特和加州理工学院计算生物学家马特·汤姆森描述了另一个重要的发育驱动因素：细胞密度，即细胞在给定空间内的松散或紧密程度。
在计算模型和实验室实验中，科学家团队使用细胞密度作为有效工具来控制小鼠细胞如何形成复杂的结构。
“这篇论文代表了我们在合成组织工程方面取得的进展，”莫苏特说，他是南加州大学凯克医学院干细胞生物学与再生医学以及生物医学工程的助理教授。“合成组织可能有无数的医学应用，从测试潜在药物或疗法到为患者提供移植。”
该研究使用了两种类型的小鼠细胞——结缔组织细胞和干细胞——这些细胞被设计成携带一种合成的细胞通信系统或“基因电路”。这个电路基于莫苏特开发的一种名为“synNotch”的蛋白质，科学家将其遗传工程改造到细胞中，使其充当“传感器”。
这种蛋白质传感器位于细胞表面，可以识别外部信号并触发细胞响应——通常是通过激活用户定义的基因。在这组特定的实验中，科学家们使用synNotch激活了一个包括绿色荧光和进一步传播信号的方法的电路——尽管它可以用来激活任何基因。荧光使得观察细胞形成图案变得容易。例如，在一个细胞群中，科学家可以创建一个从中心点向外辐射的绿色荧光环图案。
意外发现
在进行这些实验时，莫苏特实验室的博士后马可·桑托雷利注意到，基因相同的细胞并不总是产生相同的图案。
“当我们开始用不同数量的基因相同的细胞时，我们看到图案化结果有所不同，”莫苏特说。“这在一开始令人困惑。我记得马可有一次告诉我实验成功了，但只有一半的培养皿成功。当我们仔细观察时，我们发现有一个细胞密度梯度似乎与图案化的差异相关联。”
当细胞密度超过某个阈值时，synNotch的效果会减弱，并且不会产生相同的图案。更复杂的是，随着细胞以不断变化的速度增殖，细胞密度不断变化，与synNotch基因电路相互作用的方式也非常复杂。
计算能否解释？
南加州大学-加州理工学院MD-PhD项目的候选人普拉纳夫·S·巴米迪帕蒂同时是莫苏特和汤姆森实验室的成员，他开始对建立一个能够预测和澄清这种复杂动态细胞行为的计算模型感兴趣。
“对我来说，这是第一次在我的生活中，计算建模能够预测出实际发生在细胞中的行为，”汤姆森说，他是加州理工学院计算生物学的助理教授，也是遗产医学研究所的研究员。“在这里，它帮助我们思考细胞密度、增殖率、信号传递等所有这些不同的因素是如何共同作用的。”
莫苏特补充道：“我们很高兴我们有计算模型来探索并了解哪些是可能的不同图案，以及如何从一种模式转变为另一种模式。”
在计算模型的指导下，科学家们能够利用细胞密度生成一系列可预测的荧光图案，这些图案在特定的时间框架内发展。
密度稍高也没关系
为了理解细胞密度是如何产生这些效应的，莫苏特实验室的博士后约斯金·库尔特进行了一系列实验，得出了一个令人惊讶的发现。更高的细胞密度会导致压力增加，从而导致不仅synNotch，而且一般细胞表面传感器的更快分解。
这意味着细胞密度是一种广泛适用的工具，可以引导工程细胞和自然存在的细胞构建各种结构、组织和器官。
“大自然已经依赖细胞密度与基因电路相结合，生成了多细胞结构、组织和器官的惊人多样性，”莫苏特说。“现在我们可以采用同样的策略来推进我们构建合成多细胞结构的努力——最终是组织和器官——用于再生医学。”
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