据Dan Chacellor在接受《Pharmaceutical Commerce》采访时所述，即将到来的制药专利悬崖预计到2032年将影响高达3000亿美元的药品销售额。对原研药企而言，这意味着一旦仿制药或生物类似药进入市场，收入将迅速受到侵蚀。对后续产品制造商而言，这为其提供了明确的商业进入点，可进入已建立的大规模适应症市场。对医疗系统和患者而言，竞争通常会转化为更低的价格和更广泛的可及性，特别是在慢性疾病领域，长期治疗成本会不断累积。
2026年：小分子药物冲击
2026年，一批广泛处方的小分子药物将开始失去专利保护。这些药物涉及初级医疗、心脏病学和免疫学领域。一旦仿制药进入市场，价格通常会急剧下跌，支付方会迅速倾向于选择成本更低的版本。
其中影响最大的到期专利之一是百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)和辉瑞(Pfizer)共同营销的抗凝血药Eliquis（阿哌沙班，apixaban）。该抗凝血药已成为预防中风和治疗血栓的标准疗法，在全球最畅销药物中名列前茅。美国专利保护预计将持续到2026年底，此后仿制药版本预计将进入市场。作为一种口服小分子药物且处方量高，Eliquis在专利壁垒消除后，特别是在替换流程简单且报销激励措施一致的医疗系统中，将面临快速的多仿制药竞争。
诺华(Novartis)的心衰治疗药Entresto（沙库巴曲缬沙坦，sacubitril/valsartan）面临类似的时间表。自推出以来，该心衰治疗药已重塑了治疗标准，如今已成为诺华心血管产品线的核心。然而，美国专利诉讼主要围绕2026年到期的专利保护，法院正在权衡仿制药制造商的挑战。与Eliquis类似，Entresto是一种小分子组合疗法，这意味着一旦仿制药获批，价格侵蚀可能会显著且相对较快，尤其是考虑到心衰治疗的处方规模。
2026年的第三个转折点是辉瑞的口服JAK抑制剂Xeljanz（托法替尼，tofacitinib），用于类风湿关节炎和其他炎症性疾病。专利列表显示，关键保护将于2026年年中到期，届时仿制药竞争将成为现实。
使Xeljanz专利悬崖略有不同的是其所在背景。JAK类药物多年来一直受到持续的安全性审查：在美国，食品药品监督管理局(FDA)在得出结论认为托法替尼增加严重心脏病事件、癌症、血栓和死亡风险后，要求更新警告，并将警告框架扩展到其他JAK抑制剂。在欧洲，监管机构也采取措施加强风险最小化措施，并建议对高风险患者群体进行限制。
这在商业上很重要，因为它已经重塑了炎症性疾病的处方和定位，这意味着仿制药进入可能会在一个某些患者被引导转向替代生物制剂或使用更加选择性的市场中展开。与此同时，随着Xeljanz被选为未来医疗保险价格谈判周期的药物之一，美国政策压力正在上升，这为价格压缩增加了另一条途径，与任何最终的仿制药并行。
这些药物的化学性质已经确立，制造途径成熟，替换机制清晰。对仿制药制造商而言，在具有明确进入点的高销量市场中，机会更为直接。
2027年：肿瘤学和GLP-1面临压力
2027年，肿瘤学和代谢疾病领域的几款成熟疗法将接近排他性门槛，包括辉瑞的Ibrance、礼来的Trulicity以及在区域市场面临仿制药或生物类似药压力的其他几款中期资产。
Ibrance（帕博西尼，palbociclib）是这一窗口期内肿瘤学小分子专利悬崖最典型的例子。辉瑞获得了一项美国专利期限延长，将关键专利推至2027年3月，这有效地为其最大市场设定了有意义的仿制药压力进入点。
到那时，CDK4/6抑制剂市场将与Ibrance推出时大不相同。当帕博西尼首次获批时，它有效地定义了HR阳性、HER2阴性乳腺癌的类别。但随着时间推移，竞争对手已加强其定位。礼来强调了Verzenio的总生存期数据，而诺华则越来越多地将Kisqali定位为长期肿瘤学增长驱动力。
实际后果是，仿制帕博西尼不会进入一个空白领域；它将进入一个差异化论点已经转向生存结果和长期数据的类别。
在临床医生将CDK4/6抑制剂视为常规使用中大体可互换的市场或患者群体中，价格可能成为更强的杠杆。在更注重数据的环境中，转换动态可能会更慢。2027年的影响在于定价如何重塑一个已经成熟的类别内的定位。
另一款在美国达到排他性门槛的药物是Trulicity（度拉糖肽，dulaglutide）。在其年度申报中，礼来列出了化合物专利和生物制品数据保护持续到该年，额外的设备相关保护则延续到之后。
然而，商业背景已经发生变化。路透社报道称，Trulicity在2022年产生了74亿美元的收入，但在2024年被Mounjaro超越，后者在2024年达到了115亿美元，而同年Trulicity仅为52亿美元。虽然Trulicity正在失去市场份额，但Mounjaro的收入正在增加。
当度拉糖肽面临全面竞争暴露时，它将不再代表GLP-1创新的最前沿。可能的动态不是在该类别的顶端造成颠覆，而是在其中进行分层。通过生物类似药竞争或其他价格压力而降低价格的度拉糖肽，可能在糖尿病管理中作为成本控制选项，特别是在较新的GLP-1或双重激动剂的获取仍受限制的系统中。
制造商为这一窗口期做准备的证据已经可见。2025年的一份报告描述了一款度拉糖肽生物类似药候选物(LY05008)的积极临床数据，在2型糖尿病中显示出相当的疗效和安全性，这是在十年末竞争阶段之前的预期早期步骤。
2028–2029年：PD-1和生物制剂浪潮
Keytruda（帕博利珠单抗，pembrolizumab）是这一浪潮的基石。在默克2024年年报中，公司明确指出了压力点的序列。预计美国销售额将从2028年1月开始下降，原因是《通胀削减法案》下的政府定价，然后在2028年12月美国化合物专利到期（欧洲较晚，2031年）导致的排他性丧失后"进一步下降"。
公司一直在推动生命周期举措，旨在使转换不那么直接，包括新配方和给药途径，这是原研药企在生物制剂接近排他性丧失时试图保持市场份额的方式之一。
Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）在百时美施贵宝(BMS)方面处于类似的时间表上。BMS发布了一个"估计最低市场排他性日期"的规划表，列出Opdivo在美国为2028年，在欧盟为2030年，在日本为2031年。PD-1疗法已嵌入医院和肿瘤网络中，因此生物类似药的采用往往通过招标、集团采购和合同谈判，而不是快速的零售级替换。
然后是Darzalex（达雷妥尤单抗，daratumumab），虽然不是PD-1，但在血液肿瘤学中具有类似的生物制剂动态。Genmab通过与强生的协议收取特许权使用费，在其风险披露中再次非常直接。在其年度申报中表示，其覆盖达雷妥尤单抗的专利在专利期限延长后，将于2029年在美国到期，2031年在欧洲到期，并预计特许权使用费将在2029年美国专利权到期后"开始大幅下降"。它将2029年设定为生物类似药达雷妥尤单抗开始在多发性骨髓瘤中对定价和合同产生有意义压力的时点。
第一个生物类似药不会自动重置市场；第二和第三个往往会加速价格压缩。因此，真正的行动在于支付方和提供商如何选择在可信替代品出现后，围绕低成本PD-1和骨髓瘤抗体进行标准化。
2031–2032年：超级产品线时代
到2031-2032年，专利悬崖主要由已成为庞大患者群体默认选择的产品线主导。
Dupixent是一个很好的例子。在2021年10月的更新中，赛诺菲表示Dupixent的两项使用方法专利将于2030年10月到期，另一项专利将于2031年4月到期。这些日期并不意味着产品线会立即崩溃，Dupixent是一种长期使用的多适应症生物制剂，生物类似药的采用通常通过支付方合同和处方习惯进行，但2030年代初仍然是值得关注的窗口期。
在2024年全年业绩中，赛诺菲报告Dupixent销售额为131亿欧元（155亿美元），约占公司当年总销售额的30%，为411亿欧元（487亿美元）。Dupixent的收入分布在多种慢性2型炎症性疾病中，包括特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎和嗜酸性食管炎，这意味着风险并不集中在单一适应症上。
竞争工作已经可见。2025年11月，Formycon宣布其dupilumab生物类似药候选物FYB208取得进展，包括完成临床前开发并准备进行临床研究。
对于司美格鲁肽(semaglutide)，诺和诺德2024年年报指出，"semaglutide品牌产品Ozempic、Rybelsus和Wegovy在美国的化合物专利到期时间为2032年"。市场受到制造规模和给药设备的塑造，随着不同保护到期，竞争可能会在不同地区不均衡地开放。报道指出，诺和诺德认为其司美格鲁肽专利在美国和欧盟仍将有效至2031/32年，即使中国企业在为更早的本地到期做准备。
司美格鲁肽处于更大的商业规模上。在2024年年报中，诺和诺德报告Ozempic在2型糖尿病方面的销售额为1203亿丹麦克朗（190亿美元），肥胖护理产品销售额为651亿丹麦克朗（103亿美元），主要由Wegovy和Saxenda推动。
司美格鲁肽支撑着诺和诺德在糖尿病和肥胖领域的扩张，这两个市场因成本和获取辩论而变得敏感。诺和诺德已经采取了一些措施来弥补未来收入损失，值得注意的是，它曾挑战辉瑞收购肥胖生物技术公司Metsera的投标，但最终是辉瑞成功收购了该公司。
专利到期后：资本重新分配和战略应对
当大型产品线接近专利到期时，公司很少在收入下降前等待调整战略。
赛诺菲提供了一个例子。即使Dupixent继续增长，该公司也一直在通过在免疫学和罕见疾病领域的目标收购和管线扩展来重塑其产品组合。2023年，赛诺菲收购了Provention Bio以加强其糖尿病产品线，2024年同意收购Inhibrx的INBRX-101资产以加强其罕见疾病管线。
诺和诺德面临2032年在美国的司美格鲁肽化合物专利到期，同样扩展了其代谢管线，超越了GLP-1单药治疗。该公司已投资于下一代肥胖和心血管代谢组合，同时加强制造能力以捍卫其在高销量类别中的地位。该战略反映了对产品线的持久性取决于生命周期管理和管线更新的理解。
对于较小的生物技术公司，这种动态可以转化为机会。随着成熟产品线的发展，资本往往会转向早期创新，无论是通过合作伙伴关系、附加收购或平台投资。未来十年的专利到期可能会影响大型制药公司将其下一轮战略赌注投向何处。
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