背景
线粒体DNA（mtDNA）中的异质性m.3243A>G变异最初在MELAS综合征（线粒体脑肌病、乳酸中毒和卒中样发作）患者中被发现。这种变异与从无症状个体到重度症状患者的广泛临床表现相关。除典型MELAS表型外，部分患者表现为听力损失、糖尿病、肌病、癫痫、共济失调、偏头痛和认知障碍等特征。表型严重程度与年龄、mtDNA拷贝数及变异异质性比例相关，重度疾病患者通常具有更高比例的变异mtDNA。
认知障碍是m.3243A>G变异的临床特征之一。全MELAS综合征患者痴呆发生率高达40-90%，而寡症状携带者认知症状较轻。既往研究多集中于MELAS患者或混合群体，对寡症状携带者的研究较少。本研究旨在通过流行病学调查队列评估45名m.3243A>G成年患者的认知障碍特征。
研究方法
前瞻性招募45名携带m.3243A>G变异的成年患者（16男29女，年龄18-72岁）和14名未携带变异的一级母系亲属作为对照。所有受试者均接受改良Rankin量表（mRS）和临床总体印象严重程度评分（CGI-S），并由神经科医生完成神经心理学评估。评估涵盖7个认知领域：言语和非言语推理、言语记忆、视觉记忆、执行功能、运动功能、视觉感知和构图能力。采用z评分法将各测试结果标准化，若7个领域中至少5个受损则诊断为认知障碍，若z评分绝对值中位数>3.08则定义为重度认知障碍。
研究结果
16名患者（36%）诊断为认知障碍，其中6例（13%）为重度认知障碍。认知障碍诊断中位年龄53岁（25-64岁）。障碍特征包括抽象推理能力受损、记忆问题、运动功能缺陷和执行功能障碍，其中执行功能受损最明显（平均z评分4.22±2.21），言语记忆受损最轻微（平均z评分-1.55±0.91）。变异异质性水平（p=0.008）和疾病严重程度（mRS和CGI-S评分）与认知障碍显著相关，而年龄和性别无显著差异。Kaplan-Meier分析显示，70岁时认知障碍发生率预计达81%。认知障碍患者教育年限显著低于非认知障碍患者（6.8±3.1 vs 11.1±1.7年）。
讨论
m.3243A>G变异携带者的认知障碍发生率显著高于普通人群，但重度认知障碍不常见。障碍表现为全领域受损但无特异性特征，执行功能受累最突出。既往研究报道认知障碍发生率为8-67%，本研究36%的发生率处于该范围中部。认知障碍与糖尿病、感音神经性听力损失等表型相关，可能反映线粒体功能障碍对脑区代谢的广泛影响。随访显示认知功能随年龄增长逐渐恶化，但进展缓慢。
本研究发现男性患者执行功能受损更严重（z评分3.51±2.58 vs 女性1.31±1.90），可能与男性患者变异异质性更高有关。教育年限差异提示线粒体功能障碍可能在症状前就影响脑功能，但社会经济因素的作用尚需进一步研究。研究局限包括使用就诊年龄替代发病年龄，以及未直接评估疾病进展。
结论
m.3243A>G变异相关认知障碍常见但通常非致残性，表现为多领域渐进性损害但无特异模式。重度认知障碍罕见，可能被其他更显著的临床特征掩盖。临床建议对携带者进行认知症状咨询，并注意其与糖尿病等表型的关联。
重要数据
- 36%患者存在认知障碍
- 13%患者为重度认知障碍
- 执行功能受损最严重（平均z评分4.22）
- 认知障碍与变异异质性（p=0.008）和疾病严重度相关
- 70岁时认知障碍累计风险达81%
- 教育年限显著影响认知表现（6.8±3.1年 vs 对照11.1±1.7年）
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