许多用于缓解疼痛的药物在对抗奥沙利铂（OX）引起的神经病理性疼痛（OX-IN）时效果不佳。研究显示，TRPV1通道等疼痛介质在背根神经节（DRG）中触发高敏感性疼痛反应中起着关键作用。由氧化应激激活的TRPV1增加了胞浆游离Ca2+水平，导致细胞凋亡损伤。OX-IN病理生理学中的关键因素包括线粒体功能障碍和氧化应激，这两者都是由于跨神经元膜的Ca2+过量流入而引发的。硒（Se）作为一种必需微量元素，通过谷胱甘肽过氧化物酶防止这种氧化应激的有害影响。这项研究基于分子技术如膜片钳技术，探讨了作为谷胱甘肽过氧化物酶辅因子的硒对OX-IN中TRPV1介导的氧化损伤、线粒体功能障碍和凋亡的神经保护作用。本研究的主要目标是成年大鼠中分离出的OX诱导外周疼痛的初始站——DRG。此外，还使用了从同一动物中分离出的坐骨神经（SN）神经元以及体外乳腺癌细胞（MCF-7）来验证结果。该研究分为四个组别：对照组（5%葡萄糖）、OX组（每周两次4 mg/kg OX）、Se组（每两天1.5 mg/kg Se）和最后的OX + Se组，所有组别的动物均通过腹腔注射进行为期4周的实验。对于MCF-7细胞，体外应用OX（50 μM，24小时）和Se（200 nM，2小时）。尽管在OX处理下，DRG和SN神经元中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）以及线粒体氧化应激、凋亡和TRPV1通道过度激活均显著增加，但Se抑制了这些负面影响。虽然OX降低了谷胱甘肽过氧化物酶并显著增加了DRG神经元中的丙二醛水平（LP），但Se逆转了这一情况。总之，硒通过TRPV1介导的机制在抑制OX引起的疼痛症状方面显示出有效性，并且我们得出结论，硒应在未来的OX-IN治疗方法中予以考虑。
介绍
奥沙利铂是一种广泛用于多种肿瘤（包括结直肠癌）的一线化疗药物（Raymond等人，1998），尽管神经病理性疼痛是这类化疗药物常见的副作用（Wolf等人，2008）。OX-IN通常会导致远端感觉异常，同时由于周围感觉损伤还会导致协调和平衡丧失（Price等人，2008）。这种疼痛限制了潜在有效抗癌药物的使用（Connelly等人，1996），尽管广泛用于治疗神经病理性疼痛的加巴喷丁已被证明对OX-IN无效（Sisignano等人，2014），这些无效疗法突显了基于分子机制而非症状疗法的替代治疗方案的需求。OX-IN导致钙（Ca2+）离子水平显著升高。Ca2+作为重要的第二信使，在调节许多细胞功能中发挥着重要作用。然而，在执行这些重要任务时，胞内Ca2+ [Ca2+]i的过度积累会在OX-IN疼痛中引起严重问题。[Ca2+]i长时间过度积累会损害细胞生理功能，增加活性氧（ROS）的产生，并导致线粒体功能障碍（Nazıroğlu，2009）。此外，一项研究报告称，Ca2+离子在DRG培养中介导了细胞损伤（Sun和Windebank，1996）。此外，化疗药物通过改变位于质膜上的某些离子通道的表达水平，引起胞浆离子环境和[Ca2+]i的过度变化，从而在DRG中引发神经病理性疼痛（Jaggi和Singh，2011）。TRP超家族之一的这些离子通道在OX诱导的OX-IN中[Ca2+]i变化中起着极其重要的作用。由于TRPV1a的敏感性，特别是来自香草酸亚族的TRPV1，OX有助于降低DRG神经元的激活阈值（Anand等人，2010）。TRPV1是我们研究的重点，到目前为止已经在神经病理性疼痛研究中做出了重大贡献（Materazzi等人，2012），它是一个四聚体辣椒素（CAP）和质子敏感的阳离子受体，促进周围有害热刺激，并被痛苦的化学刺激和炎症激活（Caterina等人，1997；Xiang等人，2017）。它在包括DRG在内的外周神经元中高度表达，并对各种化合物（包括刺激性化学物质和活性氧）引起的疼痛和炎症有显著贡献（Hu等人，2019）。
众所周知，几种细胞类型中处理的众多TRP通道利用半胱氨酸残基检测氧化还原状态的变化。TRPV1已被确定为响应氧化还原变化的主要机制，但其生化机制尚未完全阐明（Ogawa等人，2016）。硒（Se）作为一种具有重要生物学作用的微量元素，通过其硒代蛋氨酸和硒代半胱氨酸结构在蛋白质中发挥重要作用（Balaban等人，2017）。虽然已知硒在哺乳动物中提供抗氧化应激的神经保护作用（Rayman，2000），但其在OX-IN中通过TRPV1通道的作用尚未揭示。同样，其在OX-IN中离子通道失调、线粒体功能障碍、氧化应激和凋亡等分子过程中的作用也尚未得到充分理解。这项研究对理解硒通过TRPV1介导的针对OX-IN的保护作用做出了重要贡献。在这里，我们诱导了OX-IN疼痛条件，然后调查了硒对大鼠DRG和坐骨神经元以及体外MCF-7细胞中胞浆Ca2+水平、凋亡、氧化应激等的TRPV1介导的神经保护作用。
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